O estudo de Fase III PrevenTRON, da Roche, com 1.600 participantes, inaugurou o seu primeiro centro na Europa, dando início a um teste de quatro a seis anos para verificar se um anticorpo experimental pode atrasar o avanço da doença de Alzheimer em adultos que permanecem cognitivamente intactos. O NHS Trust responsável pelo recrutamento no Reino Unido informou no sábado que o seu centro em Surrey é o terceiro a ser inaugurado no mundo.
O estudo antecipa em anos a decisão sobre o tratamento em comparação com os medicamentos atualmente aprovados para o Alzheimer. Os voluntários, com idades compreendidas entre os 55 e os 80 anos, devem apresentar um desempenho normal nas avaliações cognitivas e funcionais, bem como níveis elevados de p-tau217 plasmático, um biomarcador sanguíneo associado à patologia de Alzheimer e ao declínio cognitivo futuro. Também precisam de um parceiro de estudo, e as pessoas com défice cognitivo ligeiro ou demência são excluídas de acordo com o protocolo do ensaio clínico. Os participantes serão alocados aleatoriamente para receber trontinomabe ou placebo, sem que os voluntários, os médicos e os avaliadores de resultados saibam a que grupo foram alocados. Este mascaramento é essencial, dado que as primeiras alterações podem ser subtis e as expectativas clínicas são elevadas.
Isto faz do PrevenTRON uma experiência excecionalmente importante, e não uma terapia iminente. Combina uma estratégia medicamentosa preventiva com a seleção baseada no sangue, o que poderá tornar os grandes ensaios pré-sintomáticos mais viáveis. Além disso, exige que os adultos que se sentem saudáveis aceitem infusões, exames cerebrais e riscos incertos durante anos. A primeira triagem na Europa está prevista começar na segunda-feira, de acordo com novas informações.
Rastreio antes da perda de memória
A biologia da doença de Alzheimer pode desenvolver-se muito antes de os problemas de memória se tornarem aparentes, e os danos acumulados podem ser mais difíceis de reverter após o início dos sintomas. O PrevenTRON tem, portanto, como alvo o que os investigadores chamam de doença de Alzheimer pré-clínica: os participantes não apresentam um comprometimento mensurável, mas têm um padrão de biomarcadores que indica uma elevada probabilidade de progressão. A principal questão é se o tratamento prolonga o tempo até que ocorra uma alteração clínica confirmada.
O p-tau217 plasmático é fundamental para este estudo. Níveis mais elevados correlacionam-se com a patologia amiloide e tau no cérebro, permitindo aos investigadores examinar um número muito maior de pessoas sem depender inicialmente de exames dispendiosos como a tomografia por emissão de positrões ou a colheita invasiva de líquido cefalorraquidiano. Uma análise de 2026 apresentada pela Alzheimer’s Association constatou que os adultos assintomáticos com níveis muito elevados apresentavam um risco estimado de 38% de comprometimento cognitivo em cinco anos e de 78% em 10 anos, embora as previsões individuais permaneçam incertas, de acordo com o resumo da investigação. Estas estimativas descrevem grupos, e não uma contagem decrescente para qualquer pessoa individualmente, e provêm de um seguimento observacional, e não de provas de que o tratamento do marcador altera o desfecho.
A distinção é importante fora do âmbito da investigação. Um marcador de risco não é um diagnóstico de demência inevitável, e a sua precisão depende da população, do limiar e da informação complementar. Os investigadores têm alertado contra o rastreio de rotina em pessoas assintomáticas quando não há tratamento preventivo estabelecido. No PrevenTRON, o p-tau217 é uma ferramenta de inscrição dentro de uma experiência monitorizada, e não um convite geral para que adultos saudáveis façam o teste.
Uma via diferente para o cérebro
O trontinemab é um anticorpo anti-amiloide desenvolvido com a tecnologia Brainshuttle da Roche. Tal como o lecanemab e o donanemab, liga-se a formas de beta-amiloide, permitindo que o sistema imunitário remova as placas. O seu componente adicional ativa um mecanismo de transporte na barreira hematoencefálica, uma barreira rigorosamente controlada que normalmente permite que apenas uma pequena proporção de anticorpos convencionais atinja o tecido cerebral.
A Roche afirma que o design permite uma administração mais eficiente e pode possibilitar a rápida eliminação das placas com menor exposição sistémica. No estudo de Fase Ib/IIa Brainshuttle AD, da empresa, com cerca de 100 pessoas com doença sintomática em fase inicial, 91% dos participantes que receberam a dose mais elevada apresentaram um resultado negativo no PET-amiloide após 28 semanas. A Roche também reportou anomalias no inchaço cerebral em menos de 5% nos dois grupos que receberam a dose mais elevada, nos seus resultados de 2025.
Estes resultados explicam a transição para a Fase III, mas não comprovam que o tronnemab proteja a memória. O estudo anterior foi concebido principalmente para examinar a dose, a remoção de placas e a segurança. Não determinou se os participantes pensavam com mais clareza, se funcionavam melhor ou se apresentavam uma progressão mais lenta da doença. A Sociedade de Alzheimer, , descreve o resultado da eliminação do fármaco como promissor, embora sublinhe que os resultados completos sobre a segurança ainda não foram publicados.
A remoção da placa bacteriana não é a linha de chegada
A redução do amiloide tornou-se uma via validada para um benefício clínico modesto em pessoas que já apresentam um défice cognitivo ligeiro ou demência ligeira causada pela doença de Alzheimer. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu a aprovação tradicional ao lecanemab após um estudo com 1.795 participantes que demonstrou um menor declínio cognitivo ao longo de 18 meses em comparação com o placebo. No entanto, a análise da agência para aprovação também afirma que as evidências não abrangem o início do tratamento em fases anteriores ou posteriores às estudadas.
O donanemab tornou-se posteriormente a segunda opção anti-amiloide aprovada, após um ensaio clínico ter demonstrado uma desaceleração da deterioração cognitiva e funcional em fases iniciais da doença sintomática, como refere a FDA. Nenhum dos medicamentos é uma cura, e nenhuma das aprovações responde à questão da prevenção. Uma pequena alteração numérica numa escala clínica ao longo de 18 meses é diferente de manter uma pessoa sem défice cognitivo e assintomática durante vários anos adicionais.
Assim sendo, o estudo PrevenTRON deve demonstrar benefício clínico, e não apenas exames mais limpos ou níveis mais baixos de biomarcadores. O seu desenho randomizado, duplo-cego e controlado por placebo visa separar o efeito do medicamento da variação normal e da expectativa. Como os participantes partem de um nível máximo de desempenho normal, os investigadores necessitam de um grupo grande e de um longo período de seguimento para acumular eventos de progressão confirmados suficientes para uma comparação fiável.
A prevenção é já um campo competitivo
A Roche não está sozinha na procura de tratamentos para o Alzheimer mesmo antes do aparecimento dos sintomas. O programa AHEAD 3-45, de longa duração, está a testar o lecanemab em adultos cognitivamente normais com níveis elevados ou intermédios de amiloide cerebral. O desenho do estudo, , utiliza dois ensaios clínicos interligados e dosagem personalizada, tendo como principais desfechos o declínio cognitivo e a acumulação de tau. Outros programas estudam famílias geneticamente definidas ou diferentes pontos ao longo do espectro de biomarcadores.
Os diferenciais do PrevenTRON são o anticorpo Brainshuttle e a seleção guiada por p-tau217. A Roche está a desenvolver tanto o medicamento como o ensaio Elecsys, utilizado para ajudar a identificar potenciais participantes, um alinhamento comercial que pode acelerar um modelo integrado de teste e tratamento caso o ensaio seja bem-sucedido. Isto cria também um conflito de interesses relevante que torna a replicação independente, a publicação completa dos dados e a análise rigorosa das entidades reguladoras especialmente importantes.
A competição é cientificamente útil porque as tentativas anteriores de prevenção anti-amiloide já produziram resultados decepcionantes. O estudo A4 com solanezumab não conseguiu atrasar o declínio cognitivo em pessoas assintomáticas com níveis elevados de amiloide. Os anticorpos mais recentes removem as placas de forma mais eficaz, mas a doença de Alzheimer reflete a complexa interação entre amiloide, tau, inflamação, lesão vascular e envelhecimento. O estudo PrevenTRON testa uma ferramenta mais potente; não elimina essa complexidade biológica.
A segurança e a ética também entram em ação mais cedo
Os anticorpos anti-amiloides podem causar anomalias de imagem relacionadas com a amiloide (ARIA), incluindo inchaço cerebral temporário e pequenas áreas de hemorragia. Muitos casos são assintomáticos, mas podem ocorrer eventos graves ou fatais. A bula do lecanemab contém um alerta em destaque, sendo que o risco é maior para pessoas com duas cópias do gene APOE ε4, podendo ser complicado pelo uso de anticoagulantes. O estudo PrevenTRON exclui os participantes que estejam a tomar anticoagulantes no momento do rastreio e exigirá monitorização por ressonância magnética.
O equilíbrio ético é mais complexo nas pessoas que se sentem bem. Os participantes podem nunca ter desenvolvido demência durante o período do estudo, mesmo sem tratamento, enquanto uma reação relacionada com a infusão ou uma anomalia nos exames de imagem são imediatas. Saber que um marcador sanguíneo indica um risco elevado pode, por si só, gerar ansiedade e afetar as decisões familiares. O consentimento informado deve explicar que se trata de medicina experimental, e não de acesso antecipado a um medicamento preventivo comprovado.
O recrutamento também testará se a prevenção baseada em biomarcadores pode representar as populações que, em última análise, necessitam de cuidados. Os estudos sobre Alzheimer enfrentam frequentemente dificuldades em recrutar participantes de diferentes origens raciais, geográficas e económicas, enquanto o desempenho dos biomarcadores e o risco basal podem variar. A necessidade de visitas repetidas, um acompanhamento e exames de imagem sofisticados pode excluir pessoas com tempo, transporte ou apoio familiar limitados, mesmo quando o rastreio sanguíneo reduz a primeira barreira.
O marco seguinte não é a primeira infusão, mas sim a eventual separação, se existir, entre os grupos de tratamento e placebo em casos de progressão clínica confirmada. Os organismos reguladores também examinarão os eventos adversos graves, as descontinuações e se algum benefício é consistente entre os diferentes grupos de risco. Até lá, o PrevenTRON deve ser entendido como uma aposta arriscada no momento certo: que a eliminação eficiente do amiloide, antes de danos detectáveis, pode preservar a vida normal durante mais tempo. O seu lançamento torna esta questão testável em larga escala; ainda não a responde.
