Um medicamento biológico experimental da AstraZeneca reduziu as crises moderadas a graves da doença pulmonar obstrutiva crónica em 29% e 34% em dois grandes estudos de Fase III, resultados que podem alargar a população considerada para tratamento biológico caso as entidades reguladoras aprovem o medicamento.
O medicamento, tozorakimab, é um anticorpo monoclonal que tem como alvo a interleucina-33, uma proteína de sinalização envolvida na inflamação das vias aéreas e na disfunção do muco. Nos estudos replicados OBERON e TITANIA, os doentes receberam 300 miligramas a cada quatro semanas, para além da terapêutica inalada padrão. A AstraZeneca divulgou os resultados completos na terça-feira, durante o Congresso da Sociedade Respiratória Europeia e no New England Journal of Medicine; a Reuters divulgou as conclusões na quarta-feira.
O resultado é clinicamente relevante, mas não se trata de uma aprovação. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aceitou um pedido de licença biológica ao abrigo de Revisão Prioritária, e a AstraZeneca afirma que prevê uma decisão durante o primeiro trimestre de 2027. Até lá, o tozorakimab continua em fase de investigação para o tratamento da DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica).
Dois ensaios produziram reduções semelhantes
Os estudos OBERON e TITANIA foram concebidos como estudos replicados, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, de modo a que a principal conclusão não se baseasse num único ensaio. Juntos, randomizaram 2.306 adultos com DPOC sintomática que apresentaram pelo menos duas exacerbações moderadas ou uma exacerbação grave no ano anterior, apesar da terapêutica inalada de manutenção. O programa incluiu fumadores atuais e ex-fumadores, doentes com diferentes graus de comprometimento da função pulmonar e com níveis variados de eosinófilos no sangue.
Na população principal de ex-fumadores, o tozorakimabe reduziu a taxa anualizada de exacerbações moderadas e graves em 29% no estudo OBERON e em 34% no estudo TITANIA, em comparação com o placebo, para além do tratamento padrão inalado, de acordo com os resultados completos. Na população mais vasta, que incluía os fumadores atuais, as reduções foram de 30% e 29%, respetivamente.
A consistência é importante porque a DPOC é heterogénea. Diferentes doentes podem apresentar sintomas semelhantes devido a diferentes combinações de inflamação das vias aéreas, produção de muco, enfisema, suscetibilidade a infeções e lesões relacionadas com o tabagismo. Um medicamento biológico que atue apenas num subtipo inflamatório específico pode ainda ser útil, mas o seu alcance é limitado. A principal alegação da AstraZeneca para o tozorakimab é que o seu efeito se estende a um espectro mais amplo.
O resultado relativo aos eosinófilos é o que diferencia os dados
Os eosinófilos sanguíneos são um marcador habitualmente utilizado para a inflamação do tipo 2 e auxiliam cada vez mais os médicos a identificar os doentes com DPOC que podem beneficiar de determinadas terapêuticas anti-inflamatórias. O relatório da Iniciativa Global para a Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (GOLD) de 2026 já incorpora agentes biológicos como o dupilumab e o mepolizumab para doentes selecionados com exacerbações persistentes apesar da terapêutica inalada otimizada, especialmente em contagens elevadas de eosinófilos. O quadro de evidência está resumido no relatório GOLD.
A análise conjunta da Fase III do tozorakimabe mostrou um gradiente, mas não um limiar absoluto. Os doentes com eosinófilos basais abaixo de 150 células por microlitro apresentaram uma redução de 23% nas exacerbações moderadas e graves. Aqueles com eosinófilos iguais ou superiores a 150 apresentaram uma redução de 34%, e aqueles com eosinófilos iguais ou superiores a 300 apresentaram uma redução de 43%. Uma vez que as análises de subgrupos podem ser menos conclusivas do que os desfechos primários pré-especificados, estas percentagens devem ser interpretadas em conjunto com os resultados globais dos dois estudos, e não como prova isolada de eficácia para cada subgrupo.
A descoberta, no entanto, aborda uma importante lacuna clínica. As estratégias biológicas existentes têm-se centrado em doentes com sinais inflamatórios do tipo 2 mais intensos. Se um organismo regulador concordar que o perfil de risco-benefício do tozorakimabe se mantém em níveis mais baixos de eosinófilos, isto poderá expandir a elegibilidade para a utilização de biológicos para além das populações enfatizadas nas actuais directrizes. Esta seria uma consequência futura das políticas clínicas, e não uma recomendação de tratamento atual.
O programa acumulou três ensaios clínicos fundamentais positivos
A apresentação detalhada de terça-feira sucede a meses de divulgação gradual de provas. A AstraZeneca anunciou inicialmente em Março que os estudos OBERON e TITANIA tinham atingido os seus objectivos primários, sem divulgar o conjunto completo de dados numéricos. Este resultado inicial estabeleceu a direção do efeito, mas deixou os médicos a aguardar informações sobre a magnitude da redução e detalhes dos subgrupos.
Em Abril, um terceiro estudo pivotal, o MIRANDA, também atingiu o seu objectivo primário com uma dose de 300 miligramas a cada duas semanas. A atualização do MIRANDA, , informou que o estudo incluiu 1.454 doentes e, novamente, recrutou participantes de diferentes perfis, incluindo história de tabagismo, contagem de eosinófilos e gravidade da função pulmonar. Os dados detalhados do MIRANDA ainda não tiveram o mesmo peso no registo público que os resultados recentemente publicados dos estudos OBERON e TITANIA, mas um terceiro estudo positivo reduz a probabilidade de o programa como um todo depender de um único estudo atípico.
A arquitetura do ensaio clínico em si foi descrita na literatura científica com revisão por pares. Um artigo recente sobre o desenho do estudo LUNA lista o OBERON como NCT05166889, o TITANIA como NCT05158387 e o MIRANDA como NCT06040086, e explica a estratégia dos estudos replicados. Esta transparência facilita a comparação dos resultados anunciados com os desfechos e populações pré-especificados.
Os resultados de segurança são promissores até à data, mas um seguimento mais longo continua a ser importante
A AstraZeneca afirmou que o perfil de segurança dos estudos OBERON e TITANIA foi comparável ao do placebo e identificou a reação no local da injeção como a única reação adversa ao medicamento. Os dados anteriores da Fase II fornecem um contexto adicional: uma análise integrada de 1076 participantes em quatro estudos FRONTIER não encontrou novas preocupações de segurança e, em geral, taxas semelhantes de eventos adversos emergentes do tratamento e eventos adversos graves entre os grupos tozorakimabe e placebo, embora as reações no local da injeção tenham sido mais frequentes com o anticorpo. Esta análise de segurança está disponível na PubMed.
Os estudos de Fase III são concebidos para detetar resultados comuns de eficácia e segurança ao longo de um período definido; não conseguem eliminar a possibilidade de efeitos adversos invulgares ou problemas que surjam após uma exposição mais prolongada. A AstraZeneca está a conduzir o estudo PROSPERO como uma extensão a longo prazo, focada em exacerbações graves ao longo de 104 semanas, o que deverá acrescentar informação para além dos períodos de tratamento de um ano dos estudos OBERON e TITANIA.
Uma grande carga de doença torna significativas alterações percentuais modestas
A DPOC está entre as principais causas de morte nos Estados Unidos. Os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC) estimam que quase 16 milhões de adultos americanos foram diagnosticados, sendo que muitos outros casos provavelmente não foram reconhecidos. Os dados indicadores descrevem a doença como um grande problema crónico caracterizado por uma limitação persistente do fluxo aéreo, enquanto a sua visão geral do doente enfatiza o tabagismo como a principal causa, mas observa que os não fumadores também podem desenvolver DPOC.
Para os doentes que já fazem terapêutica inalatória de manutenção, as exacerbações não são contratempos menores. Os eventos moderados requerem frequentemente corticosteroides sistémicos ou antibióticos; eventos graves podem levar à hospitalização e acelerar a perda de função. É por isso que uma redução de aproximadamente 30% nas exacerbações anuais pode ser significativa, mesmo que o medicamento não cure a DPOC ou reverta os danos pulmonares já estabelecidos.
O passo seguinte é regulamentar, e não promocional. A FDA precisa de decidir se as provas totais sustentam a aprovação, qual a população que deve constar na bula e qual a monitorização de segurança adequada. Se for aprovado, o preço, os critérios de pagamento e eventuais atualizações das orientações determinarão o âmbito da utilização do medicamento. Para já, a conclusão mais robusta é mais restrita: dois ensaios clínicos de Fase III replicados produziram reduções semelhantes nas exacerbações da DPOC, incluindo sinais abaixo dos limiares dos eosinófilos que definiram grande parte da era dos biológicos até à data.
