Na quinta-feira, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o primeiro tratamento para crianças com síndrome de Sanfilippo tipo A, libertando uma terapia genética de dose única que tinha um preço de tabela de 3,95 milhões de dólares e demonstrou uma vantagem de 23,5 pontos na pontuação cognitiva em comparação com os doentes não tratados.

A terapêutica, Fayuvi, destina-se a doentes pediátricos que ainda apresentam funções neurodesenvolvimentais preservadas. A FDA afirmou que a aprovação altera uma área em que o tratamento se limitava ao controlo dos sintomas de uma doença hereditária rara que danifica progressivamente o cérebro e o sistema nervoso.

Um tratamento dirigido à causa

A síndrome de Sanfilippo tipo A, também designada por mucopolissacaridose tipo IIIA, resulta de alterações no gene SGSH. Estas alterações deixam as crianças com deficiência de sulfamidase, uma enzima necessária para degradar o sulfato de heparano no interior das células. O material acumula-se no cérebro e no corpo, contribuindo para a perda progressiva das capacidades cognitivas, linguísticas e motoras.

Fayuvi, formalmente rebisufligene etisparvovec-hopf, utiliza um vírus adeno-associado modificado denominado AAV9 para transportar uma cópia funcional da SGSH para o interior das células. É administrado como uma única perfusão intravenosa, após a qual as células podem produzir sulfamidase e reduzir a acumulação prejudicial. Este mecanismo atua na deficiência enzimática subjacente, e não apenas nas complicações que esta provoca.

A indicação aprovada é mais restrita do que uma autorização geral para todas as crianças com a doença. A bula oficial especifica os doentes pediátricos com função neurodesenvolvimental preservada, tornando o diagnóstico e a referenciação precoces particularmente importantes, dado que as perdas neurológicas decorrentes da doença são geralmente irreversíveis.

Estudo pequeno, diferença medida grande

A FDA baseou a eficácia num estudo aberto, de braço único e com seguimento a longo prazo, em vez de um ensaio randomizado controlado por placebo. Foram comparadas dezassete crianças tratadas com 27 crianças não tratadas de uma coorte externa de história natural. Dos 24 aos 60 meses de idade, as crianças tratadas ganharam ou mantiveram competências de desenvolvimento, enquanto o grupo de comparação perdeu competências.

A diferença na variação média da escala cognitiva Bayley-III foi de 23,5 pontos a favor do Fayuvi, com um intervalo de confiança de 95% de 17,2 a 29,9. A bula refere um seguimento mediano de 4,2 anos, variando entre 2,9 a 7,8 anos. Afirma ainda que 15 das 16 crianças avaliadas mantiveram uma redução de pelo menos 50% na exposição ao sulfato de heparano no líquido cefalorraquidiano aos 24 meses.

Estas conclusões são importantes, mas as suas limitações são relevantes. O estudo foi pequeno, não utilizou randomização e baseou-se num grupo de comparação histórico. Um relatório regulamentar referiu que a aprovação ocorreu após uma rejeição anterior da FDA relacionada com problemas de fabrico, e não com uma constatação de que a terapia era ineficaz.

A segurança exige acompanhamento especializado

Fayuvi não é uma infusão de rotina. Os doentes recebem corticosteroides a partir de um dia antes do tratamento e continuam durante pelo menos oito semanas. A bula recomenda análises de função hepática e avaliação da coagulação sanguínea antes da infusão, contagem semanal de plaquetas durante quatro semanas e monitorização mensal durante seis meses.

As reações adversas frequentes incluíram elevação das enzimas hepáticas, vómitos, febre, redução da contagem de glóbulos brancos e de plaquetas, diminuição do apetite, náuseas e aumento da amilase. A FDA alertou ainda para a microangiopatia trombótica, reações à infusão e um potencial risco de malignidade a longo prazo caso o material genético inserido se integre no genoma. Não ocorreu nenhum caso de microangiopatia trombótica nos estudos clínicos, de acordo com a declaração de aprovação, mas recomenda-se a monitorização, uma vez que a complicação já ocorreu com outras terapêuticas com AAV.

Um teste de acesso de 3,95 milhões de dólares

A Ultragenyx afirmou que as doses comerciais devem chegar aos centros de tratamento qualificados nos EUA dentro de 30 a 60 dias. A empresa planeia utilizar centros especializados e treinados para administrar a terapia genética, bem como um programa de apoio ao paciente para ajudar as famílias a lidar com a autorização do seguro e a logística do tratamento.

O preço de tabela de 3,95 milhões de dólares coloca o Fayuvi entre os medicamentos mais caros do mundo. A Ultragenyx noticiou a Reuters que o tratamento vitalício de uma criança afetada pode ultrapassar os 8 milhões de dólares à medida que a doença progride. Esta comparação, no entanto, não garante a cobertura. As seguradoras terão ainda de avaliar a elegibilidade, as provas, o calendário do tratamento e as condições de pagamento de uma terapêutica única, cujo benefício deverá manifestar-se ao longo de anos.

O que muda com a aprovação

Para as famílias, a mudança imediata é a chegada da primeira opção aprovada pela FDA destinada a alterar o curso da doença. A Fundação Cure Sanfilippo descreve o tipo A como sendo tipicamente a forma mais grave e de progressão mais rápida da síndrome, causando frequentemente perda da fala e da capacidade de andar mais cedo do que outros subtipos.

A aprovação também oferece um teste mais amplo para a terapia genética de doenças raras. A vantagem cognitiva mensurável e as reduções duradouras nos biomarcadores reforçam a justificação biológica para o tratamento, enquanto a pequena base de evidência não randomizada torna o seguimento a longo prazo essencial. Este acompanhamento ajudará a demonstrar se a separação no desenvolvimento persiste à medida que as crianças crescem. A adoção dependerá não só da produção e de centros especializados, mas também da identificação precoce das crianças que cumpram o requisito da bula de função preservada.

Fayuvi representa, portanto, tanto um marco clínico como um desafio de implementação. A FDA abriu um caminho de tratamento onde não existia nenhum, mas o benefício prático dependerá do diagnóstico, da monitorização da segurança, das decisões das seguradoras e de se as crianças elegíveis conseguirão aceder à rede limitada antes que a doença comprometa ainda mais a sua capacidade de desenvolvimento.