A Food and Drug Administration (FDA) aprovou na quarta-feira o lirafugratinib, comercializado como Lyrfigtu, para adultos com uma forma geneticamente definida de cancro avançado do ducto biliar após tratamento prévio. A decisão cria mais uma opção terapêutica dirigida aos doentes cujo colangiocarcinoma irressecável, localmente avançado ou metastático apresenta fusão ou rearranjo do gene FGFR2 — uma característica molecular que deve ser identificada através de testes tumorais antes de o medicamento poder ser considerado.
A aprovação baseia-se em 116 doentes do estudo REFOCUS que não tinham recebido um inibidor da FGFR anteriormente. De acordo com a FDA, 46% apresentaram uma resposta tumoral mensurável, com um intervalo de confiança de 95% de 36% a 55%. Entre os doentes que responderam, a duração mediana da resposta foi de 11,8 meses. Estes resultados são clinicamente significativos num cancro raro e de difícil tratamento, mas as evidências têm limitações importantes: o estudo REFOCUS foi aberto e de braço único, pelo que não comparou o lirafugratinib diretamente com outro medicamento nem estabeleceu que prolonga a sobrevivência.
Uma aprovação restrita baseada num biomarcador tumoral
O colangiocarcinoma começa nos canais biliares, a rede de tubos que transporta a bílis do fígado e da vesícula biliar para o intestino delgado. O Instituto do Cancro descreve-o como um cancro raro, com formas intra-hepáticas e extra-hepáticas, não existindo um exame de rastreio de rotina para pessoas sem sintomas. Isto faz com que, muitas vezes, as decisões de tratamento sejam tomadas apenas após a doença estar localmente avançada ou se ter disseminado.
O lirafugratinib não está aprovado para todos os doentes com cancro do ducto biliar. A sua indicação restringe-se a adultos cujos tumores apresentem fusão ou outro rearranjo do gene FGFR2 e cuja doença já tenha sido tratada. O FGFR2 codifica um recetor envolvido no crescimento e divisão celular; a sinalização alterada pode contribuir para a manutenção do cancro. A Biblioteca Nacional de Saúde explica que o FGFR2 transmite normalmente sinais de fatores de crescimento através da membrana celular, enquanto a atividade anormal pode promover funções relacionadas com o cancro, incluindo a proliferação e a formação de vasos sanguíneos.
O medicamento é um inibidor oral altamente seletivo, desenvolvido para bloquear o FGFR2. Estudos pré-clínicos e clínicos iniciais, publicados na revista Cancer Discovery, demonstraram a importância da seletividade: os medicamentos anteriores que inibem o FGFR inibem vários recetores relacionados, o que pode gerar efeitos secundários, enquanto o lirafugratinib foi desenhado para se ligar ao FGFR2 de forma mais específica. A seletividade não torna o fármaco isento de toxicidade, nem significa que todos os tumores com biomarcadores positivos irão responder ao tratamento. Contudo, ela explica a justificação para a escolha do medicamento mais adequado à alteração tumoral.
O que mostram os dados do REFOCUS
O estudo REFOCUS, registado como NCT04526106, é um programa multicêntrico de fase 1/2 que avalia o lirafugratinib em cancros avançados com alterações do FGFR2. Para a população de eficácia avaliada pela FDA, a agência analisou 116 doentes com colangiocarcinoma irressecável ou metastático que tinham recebido quimioterapia ou quimioimunoterapia, mas nunca tinham utilizado um inibidor da FGFR. Estes doentes receberam 70 miligramas por via oral, uma vez por dia, até à progressão da doença ou ao aparecimento de efeitos secundários inaceitáveis.
Um comité de revisão independente avaliou as imagens utilizando os critérios RECIST padrão. A taxa de resposta objetiva de 46% significa que quase metade da população do estudo teve uma redução tumoral na quantidade definida pelo protocolo; isto não significa que 46% tenham sido curados. A duração mediana da resposta de 11,8 meses significa que metade dos doentes que responderam mantiveram a resposta durante mais tempo e a outra metade durante menos tempo. Um resumo atualizado do JCO apresentou o mesmo ensaio como um estudo aberto de fase 1/2, reforçando que os números principais provêm de uma coorte não randomizada, e não de uma comparação controlada.
Este tipo de estudo é comum em cancros raros, definidos por biomarcadores, nos quais o recrutamento de uma grande população para estudos randomizados pode ser difícil. Pode demonstrar que os tumores diminuem de tamanho e que as respostas persistem, especialmente quando um comité independente revê as imagens. No entanto, não consegue, por si só, separar o efeito do medicamento da seleção dos doentes, determinar se os doentes vivem mais tempo do que viveriam com outra terapêutica disponível ou fornecer uma comparação direta fiável com outros inibidores do FGFR. Serão necessários um acompanhamento mais longo e provas comparativas para responder a estas questões.
As evidências existentes mostram também porque é que a resistência continua a ser um fator relevante. Um estudo laboratorial , que analisou a resistência clínica, descobriu que as mutações secundárias no FGFR2 podem surgir durante o tratamento, embora o lirafugratinib tenha mantido a atividade contra várias mutações associadas à resistência aos inibidores de FGFR de largo espectro. Este trabalho ajuda a explicar o desenvolvimento do medicamento, mas não comprova que previne a resistência nos doentes. O cancro pode evoluir através de múltiplas vias, e o benefício clínico pode diferir do que as experiências moleculares prevêem.
A monitorização de segurança é fundamental, não opcional
A bula do medicamento contém alertas sobre toxicidade ocular, níveis elevados de fosfato no sangue com mineralização dos tecidos moles e risco de danos para o feto. O resumo de segurança, que reflete a rotulagem aprovada, refere que o descolamento do epitélio pigmentar da retina ocorreu em 31% dos 385 doentes expostos ao medicamento em estudos, incluindo eventos de grau 3 em 1,8%. Olho seco ocorreu em 38%, visão turva em 18% e toxicidade da córnea ou queratite em 11%.
A bula recomenda, portanto, um exame oftalmológico completo, incluindo tomografia de coerência óptica da mácula, antes do tratamento, de dois em dois meses durante os primeiros 13 meses e posteriormente de quatro em quatro meses. O aparecimento de novos sintomas visuais exige uma avaliação urgente. Dependendo da gravidade, o médico pode interromper o tratamento, reduzir a dose ou suspendê-lo.
Níveis elevados de fosfato ocorreram em 21% dos doentes expostos, com início mediano aos 15 dias. Uma vez que a hiperfosfatemia sustentada pode contribuir para depósitos minerais nos tecidos moles e vasos sanguíneos, o fosfato sérico deve ser monitorizado durante toda a terapêutica e controlado conforme necessário. As reações adversas graves ocorreram em 32% dos doentes da população de segurança do fabricante; infeção, pneumonia, fadiga e hemorragia foram os eventos adversos graves notificados em pelo menos 2% dos casos. Foi relatado um caso fatal de hemorragia. Estes dados descrevem a base de dados de segurança combinada, e não apenas a coorte de eficácia com 116 doentes.
Os testes têm agora uma consequência prática maior
A aprovação aumenta a importância de realizar testes moleculares suficientemente abrangentes em fases iniciais, de modo a que os resultados estejam disponíveis quando o tratamento de primeira linha deixa de ser eficaz. A terapêutica dirigida depende da identificação do biomarcador relevante; a Sociedade Americana do Cancro observa que os testes de biomarcadores são frequentemente necessários para determinar se um cancro pode responder a um medicamento direcionado. Na prática, isto pode exigir tecido tumoral adequado, sequenciação validada e revisão coordenada por equipas de patologia e oncologia.
O lirafugratinib também entra num campo com opções já existentes direcionadas para o FGFR, incluindo pemigatinib e futibatinib para colangiocarcinoma intra-hepático FGFR2-positivo previamente tratado. Num estudo de fase 2 publicado na revista médica, o futibatinib produziu respostas duradouras numa população selecionada de forma semelhante. As comparações entre estudos são pouco fiáveis, uma vez que as regras de elegibilidade, as características dos doentes, o seguimento e os métodos de avaliação diferem. Por conseguinte, a nova aprovação deve ser vista como uma opção adicional, e não como evidência de que um inibidor da FGFR é universalmente superior.
O acesso dependerá de mais fatores para além da decisão da FDA. Os laboratórios devem detetar e comunicar com precisão as fusões ou rearranjos genéticos que se enquadrem nos critérios; as equipas de oncologia devem interpretar os resultados considerando o tratamento prévio, a função dos órgãos, as interações medicamentosas e os objetivos do doente; e as seguradoras de saúde devem garantir a cobertura. A necessidade de exames oftalmológicos seriados e de monitorização laboratorial também impõe desafios logísticos, especialmente para as pessoas que têm de se deslocar a centros especializados em cancro.
Uma opção significativa com perguntas sem resposta
Para os doentes que se enquadram nos critérios da bula, o lirafugratinib oferece um tratamento oral com uma taxa de resposta substancial e uma duração mediana de quase um ano. A FDA concedeu também designações de revisão prioritária, terapia inovadora e medicamento órfão, refletindo a gravidade e raridade da doença e o interesse da agência em acelerar a análise de terapias promissoras.
Mas a aprovação não resolve as questões clínicas mais vastas. O estudo REFOCUS não randomizou os doentes, não estabeleceu uma vantagem em termos de sobrevivência global e excluiu do grupo de eficácia pivotal as pessoas previamente tratadas com outro inibidor da FGFR. São ainda necessárias evidências sobre a sequência de tratamento após outras terapêuticas dirigidas, segurança a longo prazo, padrões de resistência, qualidade de vida e quais os doentes que mais beneficiam.
A implicação imediata para o sistema é mais clara: a caracterização molecular deixou de ser um mero complemento académico no colangiocarcinoma avançado. Ela pode determinar se um doente é elegível para um tratamento que, de outra forma, nunca seria considerado. A decisão da FDA alarga este leque de opções terapêuticas, enquanto o desenho do estudo e o perfil de segurança reforçam a necessidade de uma interpretação criteriosa, de uma monitorização cuidadosa e de discussões francas sobre as promessas e as incertezas.
