A Food and Drug Administration (FDA) aprovou esta semana uma formulação subcutânea de Entyvio, ou vedolizumab, para o tratamento de manutenção de adultos com colite ulcerosa moderada a gravemente ativa após terapia intravenosa inicial, oferecendo aos doentes o primeiro medicamento biológico nos EUA para a doença que pode ser continuado tanto por infusão como por injeção autoadministrada.

A Takeda anunciou a aprovação da FDA a 27 de setembro. A empresa afirmou que a Entyvio Pen administrará 108 mg de vedolizumab sob a pele a cada duas semanas, após os doentes responderem às duas primeiras doses de indução intravenosa. A disponibilidade nos EUA está prevista para o final de outubro.

O estudo VISIBLE 1 apresentou uma grande diferença na remissão ao fim de um ano

A aprovação baseia-se no estudo de Fase 3 VISIBLE 1, que randomizou os doentes que responderam após seis semanas de indução com vedolizumab intravenoso para receberem vedolizumab subcutâneo, tratamento intravenoso contínuo ou placebo. No grupo utilizado para a comparação da aprovação subcutânea nos EUA, 46% dos doentes que receberam 108 mg sob a pele a cada duas semanas estavam em remissão clínica na semana 52, em comparação com 14% dos que receberam placebo, uma diferença estatisticamente significativa.

O registo subjacente no ClinicalTrials.gov descreve um estudo multinacional, randomizado e duplo-cego em adultos com colite ulcerosa moderada a gravemente ativa. Todos os participantes receberam inicialmente vedolizumab intravenoso em regime aberto nas semanas 0 e 2. Os doentes que responderam ao tratamento na semana 6 foram então designados para terapêutica de manutenção, permitindo aos investigadores testar se a formulação subcutânea poderia manter o controlo da doença ao longo de um ano.

Os resultados cruciais foram publicados antes da aprovação na revista Gastroenterology. Os investigadores, liderados por William Sandborn, referiram que o vedolizumab subcutâneo foi eficaz como terapêutica de manutenção após indução intravenosa e apresentou um perfil de eficácia consistente com a continuidade do tratamento biológico, embora tenha introduzido as reações no local da injeção como um evento adverso esperado específico da via de administração.

A nova formulação altera a forma como um medicamento biológico já consagrado pode ser administrado

O vedolizumab é utilizado por via intravenosa nos Estados Unidos para o tratamento da colite ulcerosa e da doença de Crohn desde 2014. Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo a integrina α4β7, interferindo com a migração de determinados leucócitos inflamatórios para o tecido gastrointestinal. O mecanismo de ação é descrito como seletivo para o intestino, uma vez que a via de adesão alvo é especialmente importante no tráfego de células imunes intestinais.

A via de administração tem consequências práticas. O Entyvio intravenoso requer infusões programadas em ambiente clínico. A caneta recentemente aprovada permite que um doente elegível que tenha respondido à indução intravenosa continue o tratamento de manutenção com uma dose subcutânea a cada duas semanas, transferindo potencialmente parte dos cuidados a longo prazo de um centro de infusão para o domicílio.

A Takeda procurava esta opção há vários anos. Numa atualização regulamentar de abril de 2023, a empresa afirmou que a FDA tinha aceite um pedido de licença biológica reapresentado após uma carta de resposta completa enviada em 2019. A Takeda declarou que as preocupações anteriores da FDA não estavam relacionadas com as conclusões de eficácia e segurança do estudo clínico VISIBLE 1 e que a reapresentação incluía informações adicionais solicitadas pela agência.

A experiência internacional precedeu a decisão dos EUA

A administração subcutânea de vedolizumab não é um conceito novo a nível global. A Comissão Europeia aprovou a formulação em 2020 para o tratamento de manutenção em adultos com colite ulcerosa ou doença de Crohn, proporcionando aos médicos de outros países vários anos de experiência com a administração tanto por seringa como por caneta.

Esta decisão europeia seguiu-se a uma recomendação positiva do Comité dos Medicamentos de Uso Humano da Agência Europeia do Medicamento (EMA). O comunicado da Takeda ao CHMP, em fevereiro de 2020, referia que a recomendação se baseava no programa VISIBLE de Fase 3, incluindo estudos randomizados sobre colite ulcerosa e doença de Crohn, além de uma extensão a longo prazo destinada a avaliar a segurança e a eficácia contínuas.

Um seguimento mais longo também se tornou disponível antes da aprovação nos EUA. A Takeda divulgou dados provisórios da extensão do estudo VISIBLE em outubro de 2020, mostrando que os eventos adversos permaneceram consistentes com o perfil de segurança estabelecido e que as taxas de remissão clínica foram mantidas entre os doentes que continuaram a terapêutica subcutânea durante um período de tratamento mais longo.

A segurança mantém-se semelhante ao tratamento intravenoso, com a adição de reações no local da injeção

O regime subcutâneo aprovado pela FDA não elimina as considerações de segurança já associadas ao vedolizumab. Os doentes podem apresentar reações de hipersensibilidade, infeções e lesão hepática, e recomenda-se aos médicos que monitorizem sintomas neurológicos que possam levantar suspeita de leucoencefalopatia multifocal progressiva, embora o mecanismo de ação seletivo para o intestino do medicamento o diferencie do bloqueio mais amplo das integrinas.

No programa VISIBLE, o perfil de segurança global do vedolizumab subcutâneo foi geralmente consistente com a terapêutica intravenosa, sendo as reações no local da injeção um efeito adverso adicional esperado. O anúncio de aprovação da Takeda lista vermelhidão local, erupção cutânea, inchaço, hematoma e equimose entre estas reações.

A componente japonesa do programa de desenvolvimento fornece outro conjunto independente de dados clínicos. Um estudo de 2020, revisto por pares e publicado na revista Intestinal Research, avaliou o vedolizumab subcutâneo em doentes japoneses com colite ulcerosa ativa moderada a grave e encontrou resultados de eficácia e segurança amplamente consistentes com o programa global.

A escolha da via de administração pode tornar-se parte do planeamento do tratamento

A aprovação não torna o tratamento subcutâneo intercambiável com a terapêutica inicial. Os doentes devem primeiro receber indução com vedolizumab intravenoso e demonstrar resposta clínica antes de passar para a caneta de manutenção. A nova via de administração também não altera a questão fundamental de saber se o vedolizumab é o agente biológico apropriado para um determinado doente em comparação com os agentes anti-TNF, as terapêuticas dirigidas às interleucinas, as pequenas moléculas ou outras opções de tratamento.

O que muda é a logística da continuidade de uma terapêutica já estabelecida. Alguns doentes podem preferir a estrutura e o contacto clínico do tratamento num centro de infusão, enquanto outros podem valorizar a possibilidade de administrar doses de manutenção fora de uma unidade de saúde. Os planos de saúde e os sistemas de saúde também terão de determinar como os benefícios farmacêuticos, os benefícios médicos, a autorização prévia e a formação do doente diferem entre as duas modalidades.

A aprovação nos EUA representa, portanto, uma inovação na administração, bem como um novo marco no tratamento. O mecanismo de ação e o papel terapêutico do vedolizumab já estão bem estabelecidos, mas a opção de passar da indução intravenosa para uma caneta de manutenção autoadministrada oferece aos adultos com colite ulcerosa moderada a grave uma forma significativamente diferente de continuar o tratamento com o medicamento. Com 46% dos doentes do estudo VISIBLE 1 tratados por via subcutânea em remissão após um ano, em comparação com 14% no grupo placebo, a FDA concluiu que a via alternativa fornece provas suficientes de eficácia e segurança para utilização nos EUA.