A Food and Drug Administration (FDA) aprovou na terça-feira o Casgevy, a primeira terapia de edição genética CRISPR/Cas9 autorizada nos EUA, para doentes com 12 anos ou mais com beta-talassemia dependente de transfusão, estendendo a tecnologia a uma segunda doença sanguínea hereditária grave apenas cinco semanas após a sua aprovação histórica para a anemia falciforme.
O anúncio da FDA de 16 de janeiro descreve o Casgevy como uma terapia genética baseada em células, produzida a partir das próprias células estaminais hematopoiéticas do paciente. Estas células são recolhidas, editadas fora do corpo com CRISPR/Cas9, transformadas num tratamento individualizado e depois infundidas de volta após uma terapia intensiva de condicionamento que prepara a medula óssea.
A Vertex Pharmaceuticals e a CRISPR Therapeutics estimam que aproximadamente 1.000 doentes nos EUA, com 12 anos ou mais, são agora elegíveis para o tratamento único. O comunicado da Vertex refere que nove centros de tratamento autorizados nos EUA, já estabelecidos para o Casgevy, podem tratar doentes elegíveis com beta-talassemia dependente de transfusão ou anemia falciforme.
A terapia tem como alvo a biologia por detrás das transfusões ao longo da vida
A beta-talassemia é provocada por alterações genéticas que comprometem a produção de beta-globina, um componente da hemoglobina adulta. Em casos graves, com dependência transfusional, os doentes desenvolvem anemia crónica e necessitam de transfusões repetidas de glóbulos vermelhos para manter níveis adequados de hemoglobina. Com o tempo, as transfusões podem causar sobrecarga de ferro, que deve ser tratada com terapia de quelação e pode contribuir para complicações que afetam o coração, o fígado e o sistema endócrino.
A visão geral sobre a talassemia do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue descreve um espectro de distúrbios hereditários em que o corpo não consegue produzir hemoglobina normal em quantidade suficiente. Para os doentes com talassemia dependente de transfusão, o tratamento pode tornar-se um ciclo vitalício de transfusões, monitorização e controlo da acumulação de ferro.
Casgevy adota uma abordagem diferente. Em vez de reparar a mutação da beta-globina em si, edita o potenciador específico da linhagem eritroide do gene BCL11A. Esta alteração aumenta a produção de hemoglobina fetal, a forma transportadora de oxigénio que predomina antes do nascimento. Níveis mais elevados de hemoglobina fetal podem compensar a hemoglobina adulta deficiente e reduzir ou eliminar a necessidade de transfusões regulares.
A página regulamentar do Casgevy no site da FDA fornece a carta de aprovação de 16 de janeiro e um resumo da base para a ação regulamentar, juntamente com informações de prescrição que descrevem a indicação da terapêutica e o processo de fabrico.
A tecnologia CRISPR evolui de uma descoberta científica revolucionária para uma plataforma clínica
Esta aprovação representa a segunda indicação nos EUA para o mesmo produto de células editadas. A 8 de dezembro, a FDA aprovou o Casgevy para o tratamento da anemia falciforme em doentes com 12 anos ou mais que apresentam crises vaso-oclusivas recorrentes. O anúncio da agência em dezembro classificou o Casgevy como a primeira terapia aprovada pela FDA a utilizar a edição genómica CRISPR/Cas9.
Esta decisão anterior transformou o CRISPR de um método laboratorial numa tecnologia médica aprovada nos Estados Unidos. A aprovação para o tratamento da beta-talassemia demonstra agora que a mesma estratégia biológica — reativar a hemoglobina fetal através da edição do gene BCL11A — pode tratar duas hemoglobinopatias hereditárias diferentes.
A CRISPR Therapeutics, que desenvolveu o Casgevy em parceria com a Vertex, afirmou que a nova aprovação ilustra a versatilidade da plataforma. As empresas descrevem o tratamento como não viral e ex vivo: a edição CRISPR ocorre fora do paciente, em vez de introduzir o mecanismo de edição genética diretamente no corpo.
Uma única sessão de terapia requer ainda uma jornada de tratamento intensiva
"Em dose única" não significa simples. Os doentes recebem primeiro medicamentos que estimulam a entrada de células estaminais sanguíneas da medula óssea na circulação sanguínea, seguido de aférese para recolher estas células. As células são enviadas para edição e fabrico, um processo que, segundo a Vertex, pode demorar meses. Em seguida, os doentes recebem quimioterapia mieloablativa de condicionamento para libertar espaço na medula óssea antes da infusão das células editadas.
Este condicionamento gera muitos dos riscos imediatos do tratamento. A FDA lista as feridas na boca, a neutropenia febril e a redução do apetite entre os efeitos adversos comuns no programa de beta-talassemia. A contagem sanguínea cai substancialmente após o condicionamento, deixando os doentes vulneráveis a infeções e hemorragias até que as células modificadas se integrem e a função da medula óssea recupere.
Os documentos de aprovação do Casgevy para a anemia falciforme, divulgados pela Vertex em dezembro , também enfatizam que a administração requer experiência especializada em transplante de células estaminais. Por conseguinte, a empresa está a construir uma rede de centros de tratamento em vez de distribuir o Casgevy como um medicamento convencional com receita médica.
A fertilidade é outra consideração importante, uma vez que o condicionamento mieloablativo pode causar infertilidade. Os doentes devem discutir as opções de preservação da fertilidade antes do tratamento. O seguimento a longo prazo é também necessário, uma vez que as terapias celulares com edição genética são recentes e a sua durabilidade e os raros riscos devem ser observados ao longo do tempo.
A economia será quase tão importante como a ciência
A beta-talassemia dependente de transfusão gera elevados custos de saúde ao longo da vida, devido a transfusões, quelação, cuidados especializados e gestão de complicações orgânicas. A Vertex cita estimativas de custos de tratamento nos EUA na casa dos milhões de dólares por paciente, mas o próprio Casgevy é uma terapia individualizada e cara, que requer hospitalização, recolha de células, produção e infraestruturas para transplante.
Isto cria um cálculo complexo para os pagadores. Um tratamento bem-sucedido pode substituir anos de despesas médicas recorrentes, mas o custo concentra-se num único episódio de tratamento. As seguradoras, os programas Medicaid e os centros de tratamento necessitarão de mecanismos de pagamento capazes de lidar com esta discrepância.
O acesso pode ser limitado tanto pela geografia como pelo preço. Apenas os centros especializados podem recolher células, administrar o condicionamento e lidar com complicações relacionadas com o transplante. Os doentes podem necessitar de viajar e permanecer perto de um centro durante semanas, o que gera encargos que vão para além do custo do próprio medicamento.
Uma segunda indicação torna a edição genética uma realidade clínica mais vasta
Apesar disso, a conquista científica é significativa. A tecnologia CRISPR/Cas9 foi reconhecida com o Prémio Nobel da Química de 2020 e, em poucos anos, já permitiu obter um tratamento aprovado pela FDA para duas doenças genéticas sanguíneas graves.
A decisão sobre a beta-talassemia não significa que a CRISPR esteja pronta para uso de rotina na medicina. A abordagem ex vivo de Casgevy é particularmente adequada para células estaminais sanguíneas que podem ser removidas, editadas, testadas e reinseridas. A edição de células em órgãos que não podem ser removidos apresenta problemas de administração e segurança diferentes.
Mas a aprovação de 16 de janeiro alarga o precedente. As entidades reguladoras dos EUA já concluíram, por duas vezes, que uma terapia celular autóloga editada por CRISPR cumpre as normas de segurança, eficácia e fabrico para doenças hereditárias graves. Para aproximadamente 1.000 crianças e adultos mais velhos com beta-talassemia dependente de transfusão, este marco científico representa agora uma opção de tratamento, e não apenas uma possibilidade futura.
