Na sexta-feira, a Food and Drug Administration (FDA) concedeu aprovação acelerada ao Amtagvi, uma terapia individualizada com linfócitos infiltrantes de tumor para adultos com melanoma irressecável ou metastático cujo cancro progrediu após a utilização de um medicamento bloqueador do PD-1 e, quando apropriado, terapia dirigida ao BRAF. A aprovação da FDA torna o lifileucel, nome genérico do Amtagvi, a primeira terapia com células T derivadas de tumores aprovada pela agência e abre um novo caminho de tratamento para os doentes cujo melanoma continuou a progredir após a imunoterapia moderna.

A aprovação baseia-se num programa clínico de braço único, e não numa comparação randomizada. Entre os 73 doentes que receberam a dose recomendada na população primária de eficácia, 31,5% atingiram uma resposta objetiva, incluindo três respostas completas e 20 respostas parciais. A duração mediana da resposta não tinha sido atingida após 18,6 meses de seguimento, e 43,5% das respostas duraram pelo menos 12 meses, de acordo com o anúncio da empresa de 16 de fevereiro. Uma vez que a indicação foi concedida sob aprovação acelerada, a aprovação contínua pode depender da verificação do benefício clínico num estudo confirmatório.

Uma terapia desenvolvida a partir do próprio tumor do paciente

O Amtagvi difere fundamentalmente dos medicamentos convencionais e dos produtos CAR-T geneticamente modificados já utilizados em diversos tipos de cancro do sangue. O tratamento começa com a remoção cirúrgica de uma parte do melanoma do paciente. Os linfócitos infiltrantes de tumores, ou TILs, são isolados deste tecido e expandidos para fora do corpo, resultando em milhares de milhões de células. O produto individualizado resultante é depois reinfundido no mesmo doente por infusão intravenosa.

As informações de prescrição da FDA especificam uma dose única contendo 7,5 mil milhões a 72 mil milhões de células viáveis. Antes da infusão, os doentes recebem quimioterapia linfodepletora com ciclofosfamida e fludarabina. Três a 24 horas após a administração de Amtagvi, os doentes recebem doses elevadas de interleucina-2, ou aldesleucina, para promover a expansão das células T infundidas no organismo. O tratamento deve ser realizado em ambiente hospitalar com cama de UCI, uma vez que o regime pode causar complicações graves.

A ideia terapêutica tem décadas: as células imunitárias que já migraram para um tumor podem reconhecer alvos específicos do cancro, mas podem estar em número insuficiente ou suprimidas pelo ambiente tumoral. A remoção destas células, a sua expansão para um número muito grande e a reinfusão após linfodepleção visam restaurar uma resposta imunitária antitumoral concentrada. Um estudo de 2021 publicado no Journal of Clinical Oncology, com uma coorte anterior do estudo C-144-01, descreveu um processo de fabrico centralizado de 22 dias e reportou uma taxa de resposta de 36%, avaliada pelo investigador, entre 66 doentes com um historial de tratamento prévio extenso, ajudando a estabelecer a base clínica para o programa regulamentar posterior.

O programa crucial mostra as respostas após a falha do ponto de verificação

A aprovação aborda um ponto particularmente difícil no tratamento do melanoma. Os inibidores de checkpoint PD-1 transformaram o tratamento da doença avançada, e os doentes com mutações BRAF V600 podem também receber inibidores de BRAF e MEK. Mas, uma vez que o melanoma progride após estas terapias, as opções eficazes tornam-se muito mais limitadas. O Amtagvi foi aprovado especificamente para adultos que já receberam um bloqueador de PD-1 e, se o tumor apresentar uma mutação BRAF V600, um inibidor de BRAF com ou sem inibidor de MEK.

O conjunto de dados mais alargado do estudo C-144-01, publicado em 2022, incluiu 153 doentes de coortes consecutivas que tinham recebido uma mediana de três linhas de terapêutica anteriores. Na análise agrupada da Fase 2, a taxa de resposta objetiva, revista de forma independente, foi de 31,4%, com oito respostas completas e 40 respostas parciais. Com um seguimento mediano de 27,6 meses, a duração mediana da resposta não tinha sido atingida e 41,7% das respostas persistiram durante pelo menos 18 meses. O estudo também documentou uma carga substancial da doença na linha de base: mais de metade dos doentes apresentava níveis elevados de lactato desidrogenase e muitos já tinham recebido terapia com inibidores de checkpoint PD-1 e CTLA-4.

Para o intervalo de dosagem aprovado pela FDA, a agência concentrou-se numa coorte de eficácia definida de 73 doentes. A Associação Americana para a Investigação do Cancro resumiu a aprovação num relatório de 16 de fevereiro, referindo a taxa de resposta de 31,5% e o sinal de durabilidade em 18,6 meses. Estes resultados não estabelecem que o Amtagvi melhore a sobrevivência em comparação com outro tratamento, razão pela qual a via de aprovação acelerada requer evidência adicional. Mostram que uma minoria significativa de doentes com melanoma resistente ao tratamento pode apresentar uma redução tumoral mensurável, por vezes com a duração de um ano ou mais.

Os riscos são substanciais e indissociáveis ​​do regime

A novidade do Amtagvi não o torna um tratamento de baixa intensidade. O folheto informativo da FDA contém um alerta em destaque sobre mortalidade relacionada com o tratamento, citopenia grave prolongada, infeção grave e compromisso cardiopulmonar e renal. Na população de segurança do ensaio clínico, a bula refere uma mortalidade relacionada com o tratamento de 7,5%, incluindo os óbitos durante a linfodepleção, até 30 dias após o tratamento e posteriormente no seguimento. Infeções graves, hemorragias, insuficiência renal, insuficiência respiratória, eventos cardíacos e falência da medula óssea estiveram entre as complicações fatais descritas.

A supressão da contagem sanguínea também é comum, uma vez que os doentes recebem quimioterapia intensiva de depleção linfocitária antes da infusão de TIL. A bula do medicamento refere citopenia ou pancitopenia prolongada de grau 3 ou superior em 45,5% dos doentes com melanoma, enquanto a neutropenia febril ocorreu em 46,8%. Por conseguinte, o regime requer monitorização rigorosa, apoio antimicrobiano e acesso a médicos com experiência em oncologia complexa e cuidados intensivos.

Estes riscos devem ser ponderados em relação ao prognóstico da população para a qual o Amtagvi foi aprovado. Trata-se de doentes cujos cancros já progrediram apesar das terapêuticas que representam a base do tratamento atual do melanoma. A carta de aprovação coloca a indicação no âmbito do processo de aprovação acelerada e exige estudos pós-comercialização para confirmar o benefício, refletindo a avaliação da agência de que os dados de resposta justificam o acesso enquanto se procuram provas adicionais.

Um desafio de fabrico e distribuição acompanha a ciência

Ao contrário de um frasco que pode ser guardado na prateleira de uma farmácia, cada dose de Amtagvi é exclusiva para um doente. Uma amostra do tumor necessita de ser colhida cirurgicamente, enviada para uma unidade de produção, processada e expandida, criopreservada, devolvida a um centro de tratamento autorizado e, finalmente, destinada ao paciente correto. A Iovance afirma que o produto comercial será produzido na sua unidade de terapia celular em Filadélfia e por um fabricante externo, com mais de 30 centros de tratamento autorizados prontos para recolher o tecido tumoral e administrar a terapia no lançamento.

O processo individualizado levanta questões práticas sobre o cronograma, os padrões de encaminhamento e o acesso. Os doentes devem permanecer clinicamente estáveis ​​​​o suficiente para se submeterem à ressecção do tumor, aguardarem a fabricação das células, tolerarem a linfodepleção e, em seguida, receberem tanto a infusão celular como doses elevadas de interleucina-2. Esta sequência é exigente para pessoas com cancro metastático de rápida progressão. Requer também coordenação entre cirurgiões, oncologistas clínicos, equipas de terapia celular, hospitais, laboratórios, fabricantes e seguradoras.

A página do produto Amtagvi na FDA identifica a terapêutica como um produto autólogo aprovado com base na taxa de resposta objetiva e refere que a aprovação contínua pode estar condicionada à confirmação do benefício clínico. A Iovance afirma estar a conduzir o estudo de Fase 3 TILVANCE-301 como estudo confirmatório, testando o lifileucel em combinação com o pembrolizumab contra o pembrolizumab isoladamente no tratamento de primeira linha do melanoma avançado.

A terapia celular vai além dos cancros do sangue

A importância mais vasta da decisão de sexta-feira vai para além do melanoma. A imunoterapia celular já produziu resultados impressionantes em leucemias, linfomas e mieloma múltiplo, mas os tumores sólidos têm sido muito mais difíceis de tratar com abordagens baseadas em células. A sua estrutura física, alvos heterogéneos e microambientes imunossupressores criam obstáculos que são menos proeminentes em muitos cancros do sangue.

A terapia TIL aborda o problema de forma diferente das células CAR-T geneticamente modificadas. Em vez de modificar geneticamente as células T de um paciente para reconhecer um único alvo de superfície selecionado, a Amtagvi expande uma população natural de linfócitos já presente no tumor desse paciente. Esta estratégia preserva potencialmente o reconhecimento de múltiplos antigénios tumorais, embora a eficácia da população celular resultante varie de doente para doente.

O resumo de aprovação da AACR descreve o Amtagvi como a primeira terapia TIL aprovada pela FDA e destaca tanto a taxa de resposta de 31,5% como a necessidade de linfodepleção e suporte com aldesleucina. Esta combinação de fabrico individualizado, condicionamento intensivo e resposta significativa em doenças refratárias torna a aprovação um marco científico, mas não uma simples descoberta terapêutica.

A questão imediata para o tratamento do melanoma é quantos doentes elegíveis podem chegar em segurança a centros especializados e completar todo o ciclo de tratamento. A questão a longo prazo é se o mesmo princípio pode ser estendido a outros tumores sólidos. Para já, a FDA aceitou evidências de que os linfócitos derivados de tumores expandidos podem produzir respostas duradouras em alguns doentes com melanoma avançado após falha da terapia de checkpoint. Isto é suficiente para a aprovação acelerada — e suficiente para levar a terapia com TILs (linfócitos infiltrantes de tumores) de décadas de experimentação para a prática clínica regulamentada.