WASHINGTON — A Food and Drug Administration (FDA) aprovou o Winrevair, ou sotatercept-csrk, para adultos com hipertensão arterial pulmonar, acrescentando uma nova via biológica a um campo de tratamento que se tem concentrado principalmente no relaxamento dos vasos sanguíneos pulmonares. A Merck anunciou a aprovação, descrevendo o Winrevair como o primeiro inibidor da sinalização da activina aprovado para a doença. No estudo pivotal STELLAR, os doentes que receberam sotatercept em adição à terapêutica existente melhoraram a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos em 41 metros (ajustado ao placebo) na semana 24 e apresentaram uma redução de 84% no risco de morte ou de um primeiro evento de agravamento clínico. O Resumo de Ensaios Clínicos sintetiza as evidências que sustentam a decisão.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença progressiva em que as pequenas artérias dos pulmões se estreitam e sofrem remodelação, aumentando a resistência ao fluxo sanguíneo e obrigando o lado direito do coração a bombear contra uma pressão anormalmente elevada. Com o tempo, este esforço pode levar à insuficiência cardíaca direita e à morte. Os medicamentos existentes atuam nas vias do óxido nítrico, da endotelina e da prostaciclina para dilatar os vasos e aliviar os sintomas. O sotatercept aborda a doença de forma diferente, ligando-se a ligantes específicos da família das activinas envolvidos na proliferação celular anormal e na remodelação vascular.

Um estudo crucial adicionou terapia em vez de a substituir

O estudo STELLAR, com 323 doentes, recrutou adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP) sintomática que já estavam a receber tratamento estável de base. Os participantes foram randomizados para receber sotatercept ou placebo a cada três semanas. O relatório publicado no New England Journal of Medicineem 2023, com revisão por pares, demonstrou uma melhoria no desfecho primário, na distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos, bem como resultados favoráveis ​​em diversas medidas secundárias, incluindo a resistência vascular pulmonar, a classe funcional e o tempo até à morte ou agravamento clínico.

Este design é importante porque o Winrevair entra num contexto de tratamento em que muitos doentes já utilizam dois ou três medicamentos para a HAP (Hipertensão Arterial Pulmonar). A aprovação não se baseia na substituição destas terapêuticas, mas sim na adição de um novo mecanismo de ação às mesmas. Uma análise dos resultados do estudo STELLAR, realizada pelo Colégio Americano de Cardiologia, destacou a importância potencial de se direcionar a remodelação vascular, além da vasodilatação.

O mecanismo visa um desequilíbrio na sinalização do crescimento

O sotatercept é uma proteína de fusão que atua como um sequestrador de ligantes para os membros da superfamília do fator de crescimento transformador beta (TGF-β). Na hipertensão arterial pulmonar (HAP), pensa-se que a sinalização através das vias da activina favorece a proliferação excessiva de células nos vasos sanguíneos pulmonares. Ao ligar-se a estes ligantes, o sotatercept tem como objetivo reequilibrar os sinais que promovem e inibem o crescimento, reduzindo a remodelação patológica.

Este mecanismo distingue o fármaco dos antagonistas dos recetores da endotelina, dos inibidores da fosfodiesterase-5, dos estimuladores da guanilato ciclase solúvel e dos agentes da via da prostaciclina. A revisão clínica descreveu o estudo STELLAR como evidência de que as estratégias modificadoras da doença podem complementar a abordagem hemodinâmica estabelecida para a hipertensão arterial pulmonar (HAP).

Os benefícios são acompanhados de requisitos de monitorização

A aprovação traz também consigo considerações de segurança que exigirão uma monitorização laboratorial de rotina. O sotatercept pode aumentar a hemoglobina e causar trombocitopenia, criando riscos relacionados com o excesso de massa eritrocitária e hemorragias. Outros efeitos adversos relatados em ensaios clínicos incluem hemorragia nasal, telangiectasia, cefaleias, tonturas, diarreia e aumento da pressão arterial. Os médicos são instruídos para verificar os níveis de hemoglobina e a contagem de plaquetas antes das primeiras cinco doses e, posteriormente, de acordo com a indicação clínica.

Uma vez que os doentes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) podem ser clinicamente frágeis e recebem frequentemente anticoagulantes ou múltiplos vasodilatadores, estas questões de segurança influenciarão a forma como o medicamento será integrado na prática clínica. O tratamento é administrado por injeção subcutânea a cada três semanas, o que cria um perfil logístico diferente das terapêuticas com prostaciclina em infusão contínua, mas ainda assim requer acompanhamento especializado.

Uma mudança importante numa doença de alto risco

A magnitude do agravamento clínico observado irá provavelmente chamar a atenção, dado que a hipertensão arterial pulmonar (HAP) continua a ser um quadro grave, apesar dos avanços terapêuticos substanciais. O desfecho primário do estudo STELLAR incluiu óbito, transplante pulmonar, hospitalização relacionada com HAP e outros marcadores de deterioração. A redução destes eventos, mesmo com o tratamento de base, sugere que o impacto do medicamento pode ir além da capacidade de exercício.

A Reuters noticiou que a aprovação oferece à Merck um novo produto com potencial de crescimento após a aquisição da Acceleron Pharma, a empresa desenvolvedora do sotatercept. O contexto comercial é importante, mas a questão clínica é mais relevante: se os benefícios observados no estudo STELLAR persistirão num seguimento mais longo e numa gama mais ampla de doentes do que os incluídos no ensaio clínico.

A decisão da FDA não elimina a necessidade de terapêuticas estabelecidas para a HAP, nem determina que todos os doentes devam receber sotatercept. No entanto, ela amplia o modelo terapêutico. Pela primeira vez, os médicos nos EUA têm um medicamento aprovado para a HAP que atua diretamente na sinalização da activina e na remodelação vascular, em vez de se focar principalmente na vasodilatação.

Até sábado, a aprovação do Winrevair baseava-se num estudo randomizado que demonstrou um ganho de 41 metros na distância percorrida a pé, ajustado pelo placebo, e uma grande redução do risco de morte ou agravamento clínico. A fase seguinte terá lugar em clínicas especializadas, onde os médicos determinarão a sequência da terapia, quais os doentes que beneficiarão mais e se o desempenho do estudo se traduzirá em melhorias sustentadas nos cuidados de rotina.