A Amgen anunciou na terça-feira que a sua terapia imunológica experimental, dazodalibep, melhorou a atividade sistémica da doença num estudo pivotal de Fase 3 com adultos com síndrome de Sjögren, uma doença autoimune crónica para a qual a Food and Drug Administration (FDA) não aprovou qualquer medicamento modificador da doença. O anúncio é potencialmente importante para doentes com comprometimento de órgãos e doença sistémica persistente, mas ainda não representa um resultado clínico completo.

Num comunicado divulgado a 22 de setembro, a Amgen informou que o estudo OASIZ 301 atingiu o seu objetivo primário em 48 semanas, com uma melhoria estatisticamente significativa e clinicamente relevante no Índice de Atividade da Doença da Síndrome de Sjögren da EULAR (ESSDAI). A Amgen afirmou ainda que uma diferença no tratamento foi visível na quarta semana e persistiu até à 48ª semana.

Estas alegações ainda não podem ser avaliadas de forma independente e detalhada. A Amgen não divulgou a variação numérica no ESSDAI para nenhum dos grupos, a diferença entre o dazodalibep e o placebo, o intervalo de confiança, o valor p, os resultados dos principais desfechos secundários ou as taxas de eventos adversos por braço de tratamento. a Reuters como a MedCity News referiram que dados importantes ainda serão apresentados num futuro congresso médico. Portanto, o resultado justifica uma análise mais aprofundada, e não a conclusão de que o medicamento está pronto a ser utilizado na prática clínica de rotina.

Um grande estudo controlado em doenças sistémicas

O estudo OASIZ 301 foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em adultos com síndrome de Sjögren sistémica moderada a grave. O registo do estudo, fornecido pelo promotor, lista 651 participantes e descreve o mascaramento quádruplo dos participantes, profissionais de saúde, investigadores e avaliadores de resultados. Os participantes elegíveis apresentavam uma pontuação no ESSDAI de pelo menos cinco, apesar do tratamento sintomático ou local, e tinham anticorpos anti-Ro, fator reumatoide ou ambos.

Este desenho do estudo é um ponto forte significativo. A randomização e o mascaramento reduzem o risco de que as diferenças nas características dos doentes, nas expectativas de tratamento ou na avaliação dos resultados expliquem o desfecho. A comparação com placebo é especialmente relevante na investigação da síndrome de Sjögren, uma vez que os sintomas e a atividade da doença podem flutuar, e a resposta ao placebo complicou os programas de medicação anteriores. Uma reportagem independente da Fierce Biotech confirmou a comparação de 48 semanas do estudo e enfatizou que os resultados numéricos completos ainda não foram divulgados.

O ESSDAI é um índice composto, avaliado pelo médico, que abrange a atividade da doença em múltiplos sistemas orgânicos. Não se trata simplesmente de uma pontuação de secura. Um estudo fundamental de validação do ESSDAI e da escala ESSPRI, reportada pelo doente, definiu a atividade moderada como uma pontuação no ESSDAI de 5 a 13 e a atividade elevada como 14 ou superior; também propôs uma redução de pelo menos três pontos como melhoria clinicamente importante mínima. O estudo OASIZ 301 utilizou uma definição mais rigorosa de resposta secundária, com uma redução de pelo menos cinco pontos, de acordo com a Amgen.

Esta distinção é importante. Uma mudança média estatisticamente significativa pode ser real, mas ainda assim deixa em aberto quantos doentes experimentaram uma melhoria suficientemente grande para impactar as suas vidas ou prevenir danos nos órgãos. Até que a empresa divulgue as médias do grupo, as taxas de resposta, a gravidade inicial e o desempenho em todos os domínios orgânicos, os leitores não podem determinar a magnitude ou a consistência do benefício.

Porque é que a síndrome de Sjögren é difícil de tratar e de medir?

A síndrome de Sjögren está frequentemente associada a olhos e boca secos, uma vez que o sistema imunitário danifica as glândulas produtoras de humidade. No entanto, a doença pode também afetar articulações, nervos, pulmões, rins, vasos sanguíneos e outros órgãos. A Fundação Sjögren descreve uma doença heterogénea que pode incluir fadiga profunda, dor crónica, neuropatia, comprometimento de órgãos vitais e um risco aumentado de linfoma. A fundação estima que até quatro milhões de americanos vivam com a doença e afirma que nove em cada dez doentes diagnosticados são mulheres.

A heterogeneidade não é uma mera nota técnica. Os doentes com atividade sistémica em órgãos podem ter prioridades de tratamento diferentes daqueles cuja principal queixa é a secura, a dor e a fadiga. A atividade avaliada pelo médico e os sintomas referidos pelo doente também medem diferentes aspetos da doença. Um estudo de validação multicêntrico constatou que o ESSDAI e o ESSPRI eram fiáveis, mas apresentavam uma baixa correlação, o que reforça a importância da avaliação separada da atividade sistémica e dos sintomas.

A Amgen concebeu estudos paralelos de fase final para lidar com esta divisão. O estudo OASIZ 301 focou-se em pessoas com atividade sistémica da doença. O estudo OASIZ 303, registado pela Universidade da Califórnia, em San Diego, como um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com cerca de 434 participantes, recruta pessoas com sintomas significativos, mas com baixa atividade sistémica. O seu principal objetivo é avaliar os sintomas relatados pelos doentes, e a previsão de conclusão é dezembro de 2026. Um resultado positivo no estudo OASIZ 301 não garante que o medicamento melhore a secura, a fadiga ou a dor neste grupo específico.

Como funciona o medicamento e o que as evidências anteriores mostraram

O dazodalibep é uma proteína de fusão que bloqueia o ligante CD40, uma molécula de sinalização envolvida na comunicação entre as células T, as células B e as células apresentadoras de antigénios. Ao interromper esta via, o medicamento visa reduzir a ativação imunológica, e não apenas aliviar a secura ou a dor.

A justificação biológica é corroborada por um estudo randomizado de Fase 2 anterior, publicado na Nature Medicine. Na coorte de 74 participantes com doença sistémica, a alteração média do ESSDAI (Steak Disease Assessment Scheme Index) no dia 169 foi de -6,3 pontos com dazodalibep e -4,1 com placebo, uma diferença de 2,2 pontos com um valor p reportado de 0,0167. Uma segunda coorte de 109 pessoas com uma elevada carga de sintomas e envolvimento sistémico limitado também atingiu o desfecho primário relatado pelo doente.

Estes resultados estabeleceram um sinal que vale a pena testar em estudos maiores, mas também ilustram porque é que os números da Fase 3 são essenciais. O grupo placebo apresentou uma melhoria substancial na Fase 2, e a diferença entre os grupos no ESSDAI foi menor do que a alteração dentro do grupo tratado. O ensaio da Fase 3 é muito maior e teve uma duração de 48 semanas, mas sem a estimativa real do efeito é impossível saber se o sinal anterior foi replicado, reforçado ou atenuado.

A segurança permanece apenas parcialmente visível

A Amgen afirmou que os eventos adversos mais comuns notificados com maior frequência com o dazodalibep do que com o placebo foram a nasofaringite, a infeção do trato urinário, a hipertensão e as reações relacionadas com a infusão, geralmente descritas como ligeiras ou moderadas. A empresa informou ainda que as descontinuações causadas por eventos adversos foram pouco frequentes e equilibradas entre os grupos, sem desequilíbrio nos eventos tromboembólicos ou infeções oportunistas.

Isto é tranquilizador até certo ponto, principalmente porque os medicamentos biológicos imunomoduladores podem gerar preocupações sobre infeções e outros danos incomuns. No entanto, o comunicado não forneceu denominadores, percentagens, número de eventos adversos graves, anomalias laboratoriais ou taxas ajustadas à exposição. Também não permite estabelecer a segurança a longo prazo. A Amgen está a realizar uma extensão aberta do estudo, enquanto o registo do estudo 301 indica o acompanhamento de segurança até à semana 56.

O estudo de Fase 2 publicado descreveu o dazodalibep como geralmente seguro e bem tolerado, tendo sido frequentemente relatados eventos que incluem COVID-19, diarreia, cefaleia, nasofaringite, infeção do trato respiratório superior, dor articular, obstipação e infeção do trato urinário. No entanto, os estudos de Fase 2 são demasiado pequenos para caracterizar riscos raros de forma fiável. Uma avaliação completa da relação benefício-risco requer as tabelas de Fase 3, mais abrangentes, e um seguimento mais longo.

Que alterações podem ocorrer com o resultado?

Se o conjunto completo de dados confirmar um benefício sistémico significativo com um perfil de segurança aceitável, o dazodalibep poderá direcionar o tratamento da síndrome de Sjögren para o controlo da doença, em vez de uma abordagem fragmentada que combina o controlo dos sintomas e a imunossupressão fora das indicações aprovadas. Isto poderá ser especialmente relevante para doentes com doença ativa para além dos olhos e da boca.

Ainda faltam várias etapas. Os resultados detalhados do estudo OASIZ 301 necessitam de apresentação científica e revisão por pares. As entidades reguladoras examinarão a análise pré-especificada, os dados em falta, a consistência entre subgrupos, os controlos de multiplicidade, os eventos adversos e se a melhoria observada é suficientemente significativa para ter relevância clínica. Podem também considerar os resultados do estudo OASIZ 303 e os dados a longo prazo ao avaliar a abrangência da indicação.

Para os doentes e médicos, a mensagem prática é de otimismo cauteloso. O desenho do estudo e as provas randomizadas anteriores tornam o anúncio mais credível do que uma observação não controlada, e o sucesso num grande estudo de Fase 3 é um marco importante numa área com necessidades médicas substanciais ainda não satisfeitas. No entanto, o dazodalibep continua em fase de investigação, não foi aprovado pela FDA e não deve ser tratado como uma terapia comprovada com base num resumo da empresa. A próxima evidência decisiva serão os números reais.