Na terça-feira, a Food and Drug Administration (FDA) concedeu aprovação acelerada ao Qalsody, ou tofersen, para adultos com esclerose lateral amiotrófica (ELA) causada por mutações no gene SOD1, tornando-o a primeira terapia aprovada nos EUA destinada a atingir uma causa genética da ELA e um importante teste de aprovação baseado em biomarcadores em doenças neurodegenerativas.

A decisão da FDA baseia-se na redução da cadeia leve de neurofilamento plasmático, ou NfL, um marcador de lesão das células nervosas que a agência concluiu ser razoavelmente provável de prever benefício clínico. A aprovação é, portanto, condicional: a continuidade da comercialização pode depender de provas confirmatórias que demonstrem que o efeito do biomarcador se traduz numa desaceleração significativa da doença.

Uma população restrita com um tratamento excecionalmente direcionado

A ELA destrói progressivamente os neurónios motores, levando à fraqueza, perda de mobilidade, dificuldade em falar e engolir, insuficiência respiratória e morte. A maioria dos casos não tem uma causa genética única identificada, mas cerca de 2% estão associados a mutações no gene da superóxido dismutase 1 (SOD1). A FDA estima que menos de 500 americanos tenham ELA associada ao gene SOD1.

O Qalsody é um oligonucleótido antissenso administrado por injeção intratecal. Foi desenvolvido para se ligar ao RNA mensageiro da SOD1 e reduzir a produção da proteína SOD1, que se pensa contribuir para a toxicidade dos neurónios motores em doentes portadores de mutações patogénicas. O anúncio de aprovação descreve três doses de ataque administradas com um intervalo de 14 dias, seguidas de doses de manutenção a cada 28 dias.

O medicamento foi desenvolvido pela Ionis Pharmaceuticals e licenciado à Biogen. O comunicado enfatizou que a aprovação valida tanto o alvo SOD1 como a utilização de uma abordagem anti-sentido para reduzir a produção de uma proteína associada à doença.

O ensaio clínico não atingiu o seu objetivo primário

A decisão regulamentar é cientificamente significativa porque o estudo pivotal randomizado não atingiu o seu objetivo clínico primário. No estudo VALOR, com a duração de 28 semanas, 108 participantes foram randomizados na proporção de 2:1 para receberem tofersen ou placebo. Entre a população da análise primária, a diferença na redução da pontuação na Escala de Avaliação Funcional da ELA Revisada não foi estatisticamente significativa.

A New England Journal of Medicine referiu que o tofersen reduziu substancialmente as concentrações de SOD1 no líquido cefalorraquidiano e diminuiu os níveis de neurofilamentos no plasma. As análises de acompanhamento da extensão do estudo aberto sugeriram que os participantes que iniciaram a terapia mais cedo apresentaram tendências para uma deterioração mais lenta da função, da força respiratória e da força muscular do que aqueles que começaram mais tarde, mas estas análises são exploratórias e sujeitas a fatores de confusão.

O documento enviado pela Biogen à Comissão de Valores Mobiliários dos EUA (SEC), que incluía o anúncio da aprovação, refere que o medicamento reduziu o NfL plasmático em 55% nos participantes tratados, em comparação com um aumento de 12% no grupo placebo, na população geral com intenção de tratar. Este resultado do biomarcador, e não um benefício funcional estatisticamente significativo no período randomizado, é a base para a aprovação acelerada.

A FDA aceita o neurofilamento como marcador substituto

O processo de aprovação acelerada permite que a FDA aprove tratamentos para doenças graves com base num desfecho substituto que tenha uma probabilidade razoável de prever o benefício clínico quando existe uma necessidade médica não satisfeita. Esta abordagem visa disponibilizar terapias promissoras mais rapidamente, mas transfere parte do ónus da comprovação para estudos confirmatórios pós-aprovação.

Para a investigação em ELA, o precedente importante é a aceitação pela FDA da redução dos neurofilamentos como um marcador substituto na ELA associada à SOD1. Os neurofilamentos são proteínas estruturais libertadas quando os neurónios são danificados. Níveis elevados no sangue estão associados a uma neurodegeneração mais ativa e a um pior prognóstico em várias doenças neurológicas. Se a redução de NfL puder prever de forma fiável um benefício clínico, futuros ensaios clínicos em ELA poderão utilizar este biomarcador para tomar decisões mais rapidamente do que estudos que dependem apenas da sobrevivência ou da deterioração funcional.

A Associação de ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica) tinha solicitado uma aprovação acelerada depois de um comité consultivo da FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) ter votado unanimemente em março que o efeito do tofersen sobre os neurofilamentos era razoavelmente suscetível de prever benefício clínico. A declaração do comité consultivo descreveu a importância potencial de uma via de biomarcadores para uma doença em que a progressão rápida pode dificultar os ensaios clínicos tradicionais.

A segurança e a entrega continuam a ser considerações substanciais

Qalsody não é um comprimido de administração simples em ambulatório. Requer a administração por punção lombar realizada por médicos com experiência em terapêutica intratecal. A FDA lista reações adversas comuns, incluindo dor, fadiga, dor nas articulações, dor muscular e aumento de glóbulos brancos no líquido cefalorraquidiano. Eventos neurológicos mais graves relatados durante o programa de desenvolvimento incluem mielite, radiculite, papiledema, aumento da pressão intracraniana e meningite asséptica.

A declaração de aprovação da Associação de ELA saudou a decisão, ao mesmo tempo que sublinhou o quão limitada é a população elegível. O teste genético torna-se essencial porque o Qalsody foi concebido especificamente para pessoas com mutações no gene SOD1 e não se espera que trate a população muito maior com outras formas genéticas ou ELA esporádica.

O acesso dependerá também de centros de tratamento especializados, cobertura de seguros e da logística de repetidas injeções espinhais. A Biogen afirma que o medicamento deverá começar a ser distribuído aos fornecedores nos EUA dentro de cerca de uma semana, mas o ritmo do tratamento irá variar à medida que as instituições estabelecerem os seus protocolos.

O ensaio confirmatório tem agora um peso invulgar

A Biogen está a utilizar o estudo ATLAS em curso como o ensaio confirmatório exigido pela via acelerada. O ATLAS recruta pessoas portadoras de mutações no gene SOD1 que apresentam evidência de atividade da doença em biomarcadores, mas que ainda não desenvolveram ELA clínica. O estudo foi desenhado para testar se o início do tratamento com tofersen antes do aparecimento dos sintomas pode atrasar o início da manifestação da doença.

Este modelo reflete a lógica biológica do tratamento. Se a proteína tóxica SOD1 causar lesão nos neurónios motores, reduzir a sua produção antes que ocorra uma perda neuronal irreversível extensa poderá produzir um efeito clínico maior do que iniciar o tratamento após a progressão da fraqueza. Mas esta hipótese ainda precisa de ser comprovada.

A decisão de terça-feira representa, portanto, tanto o acesso como a incerteza. Para o pequeno grupo de doentes com ELA-SOD1, está agora disponível uma terapia geneticamente dirigida. Para as entidades reguladoras e desenvolvedores de medicamentos, a aprovação estabelece o neurofilamento como um desfecho substituto significativo neste contexto. A questão seguinte é se a decisão baseada em biomarcadores será confirmada por evidências de que os doentes desenvolvem realmente sintomas mais tarde, perdem a função mais lentamente ou sobrevivem durante mais tempo.