Katalin Karikó e Drew Weissman foram galardoados com o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2023 por descobertas que tornaram as vacinas de RNA mensageiro práticas, suficientemente seguras para um amplo desenvolvimento clínico e essenciais para a resposta global à COVID-19. A Assembleia Nobel anunciou na segunda-feira que a dupla iria dividir o prémio por descobertas relacionadas com modificações nas bases nucleosídicas que possibilitaram vacinas de mRNA eficazes contra o coronavírus.

O prémio reconhece um problema científico resolvido anos antes da pandemia: como administrar mRNA produzido em laboratório sem provocar uma resposta inflamatória suficientemente forte para comprometer a sua utilidade terapêutica. Karikó e Weissman demonstraram que a alteração de nucleósidos específicos no RNA poderia reduzir drasticamente o reconhecimento imunitário inato, preservando a capacidade da molécula em instruir as células para produzir proteínas.

Uma descoberta da ciência básica com consequências pandémicas

O trabalho fundamental foi publicado num artigo de 2005 na revista Immunity, demonstrando que a modificação dos nucleósidos poderia suprimir o reconhecimento do RNA sintético pelos recetores Toll-like. O mecanismo era importante porque o ARN não modificado, gerado em laboratório, era prontamente reconhecido pelas células imunitárias como estranho, produzindo sinalização inflamatória que limitava a sua utilidade como vacina ou plataforma terapêutica.

Karikó e Weissman continuaram a melhorar a abordagem. Um estudo de 2008 publicado na revista Molecular Therapy relatou que a incorporação de pseudouridina no mRNA melhorou a tradução e a estabilidade biológica, ao mesmo tempo que reduziu a ativação imunológica indesejada. Um artigo posterior publicado na revista Nucleic Acids Research demonstrou ainda como a pseudouridina melhorou a tradução ao diminuir a ativação da proteína quinase antiviral PKR.

Estas descobertas abriram caminho para as empresas que desenvolvem vacinas de mRNA. Em vez de injetar um antigénio convencional, a plataforma fornece instruções genéticas que fazem com que as células produzam um antigénio temporariamente, permitindo que o sistema imunitário o reconheça e desenvolva uma resposta. Esta arquitetura também torna o desenvolvimento de vacinas altamente adaptável, uma vez que a alteração do antigénio codificado pode ser mais rápida do que reconstruir um processo de fabrico tradicional em torno de um novo vírus.

Reconhecimento por décadas de persistência

A Universidade da Pensilvânia, onde os dois cientistas realizaram a sua colaboração histórica, afirmou que o prémio homenageia a investigação que "desvenda" a compreensão de como modificar o mRNA para uso terapêutico. No seu anúncio, a Universidade da Pensilvânia referiu que Karikó e Weissman começaram a trabalhar juntos na década de 1990 e desenvolveram as principais descobertas muito antes de o mRNA se tornar um termo comum.

A comunidade científica considerou o Prémio Nobel como um reconhecimento não só de uma tecnologia desenvolvida na era da pandemia, mas também de uma mudança mais ampla na medicina molecular. A revista Nature informou que o trabalho lançou as bases para vacinas que poderiam ser desenvolvidas e distribuídas a uma velocidade sem precedentes, assim que a sequência genética do SARS-CoV-2 se tornasse disponível.

O comité Nobel enfatizou que as descobertas da dupla alteraram a compreensão de como o mRNA interage com o sistema imunitário. A abordagem do mRNA modificado ajudou a Pfizer-BioNTech e a Moderna a desenvolver vacinas que se tornaram ferramentas essenciais contra a COVID-19 grave. O prémio liga, portanto, uma compreensão molecular aparentemente restrita — como os sensores imunitários respondem aos nucleósidos — a uma das maiores campanhas de vacinação da história moderna.

O mRNA tornou-se uma plataforma, não um produto isolado

O prémio chega também numa altura em que os investigadores estão a testar estratégias de mRNA contra a gripe, vírus sincicial respiratório, citomegalovírus, VIH e cancro. A mesma capacidade básica que permitiu o rápido redesenho das vacinas contra a COVID-19 pode, em princípio, ser utilizada para codificar muitos antigénios ou proteínas terapêuticas diferentes. Isto não significa que todas as aplicações serão bem-sucedidas, mas significa que a estrutura de administração e imunologia suporta agora uma vasta gama de investigação.

As instituições federais de investigação fizeram parte deste longo processo de desenvolvimento. Os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) apoiaram a investigação de Weissman, e os programas do NIH ajudaram a financiar a investigação básica em biologia do RNA, imunologia de vacinas e coronavírus, que contribuiu para a plataforma desenvolvida. A importância do Prémio Nobel reside, em parte, em demonstrar como este trabalho básico pode permanecer clinicamente adormecido durante anos e, depois, tornar-se essencial quando surge um novo problema biológico.

A plataforma apresenta ainda importantes questões científicas e operacionais. Os produtos de mRNA podem exigir nanopartículas lipídicas especializadas, controlos de fabrico e logística de cadeia de frio. As respostas imunitárias variam de acordo com o antigénio e a dose, e a durabilidade difere entre os agentes patogénicos. O sucesso das vacinas contra a COVID-19 não se traduz automaticamente em sucesso para todas as doenças-alvo.

Um Nobel tanto pelo mecanismo como pelo resultado

A formulação do comité é significativa. O prémio não se destina formalmente à invenção de uma vacina específica contra a COVID-19; destina-se às descobertas subjacentes às bases nucleosídicas que tornaram possível a vacinação eficaz com mRNA. Esta distinção identifica o mecanismo como a conquista científica duradoura.

O trabalho de Karikó e Weissman ilustra como os avanços translacionais emergem frequentemente de uma cadeia de pequenos progressos testáveis, em vez de uma única experiência impactante. O estudo de 2005 estabeleceu que os nucleósidos modificados podiam escapar à deteção inflamatória; trabalhos posteriores mostraram melhorias na translação e na estabilidade; os desenvolvedores de vacinas adaptaram, então, estes conhecimentos em sistemas de administração e produtos clínicos.

A partir desta semana, o reconhecimento do Prémio Nobel coloca o mRNA entre as tecnologias biomédicas definidoras da era. O desafio científico é agora determinar quão amplamente a plataforma pode ser estendida para além da COVID-19 — e que doenças se revelarão tão responsivas à intervenção baseada em RNA como o vírus da pandemia.