Entre 13.294 adultos tratados com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, 12,1% dos que receberam Mounjaro apresentaram morte cardiovascular, enfarte não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, em comparação com 13,0% dos que receberam um medicamento cardioprotetor mais antigo para a diabetes. Na sexta-feira, 28 de agosto, a Food and Drug Administration (FDA) utilizou estes resultados para alargar a aprovação do Mounjaro, incluindo a redução de eventos cardiovasculares maiores em adultos com diabetes tipo 2 que apresentam um risco elevado.
A bula revista da FDA alarga a indicação da tirzepatida, o princípio ativo do Mounjaro, para além da sua função original como tratamento para a redução da glicose. Agora, tem uma indicação explícita para a redução do risco cardiovascular, juntamente com medicamentos da mesma família das incretinas que já demonstraram benefícios para o coração. Esta alteração é importante porque o tratamento da diabetes considera cada vez mais o açúcar no sangue, o peso, a função renal e o risco cardiovascular como problemas interligados, e não isolados.
Mas o resultado requer uma interpretação cuidadosa. O estudo Mounjaro apresentou uma taxa relativa estimada 8% inferior do desfecho cardiovascular triplo em comparação com o Trulicity ou a dulaglutida, no entanto o intervalo de confiança não incluiu qualquer diferença e o estudo não estabeleceu superioridade estatística. A conclusão mais forte, portanto, é que a tirzepatida preservou a protecção cardiovascular ao mesmo tempo que produziu maiores efeitos metabólicos, e não que previna definitivamente mais ataques cardíacos ou acidentes vasculares cerebrais do que qualquer outra alternativa.
O que a FDA mudou
O Mounjaro foi inicialmente aprovado em 2022 para melhorar o controlo da glicemia em adultos com diabetes tipo 2 e, posteriormente, a sua indicação foi alargada a doentes com 10 anos ou mais. A nova indicação aplica-se a adultos com diabetes tipo 2 com elevado risco cardiovascular e abrange a morte cardiovascular, o enfarte do miocárdio não fatal e o acidente vascular cerebral não fatal. A Lilly comercializa a mesma molécula sob o nome Zepbound para a obesidade, mas a decisão de sexta-feira aplica-se especificamente ao Mounjaro e à sua indicação para a diabetes.
A tirzepatida ativa recetores para duas hormonas derivadas do intestino: o polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose (GIP) e o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). A bula refere que esta dupla ação aumenta a secreção de insulina dependente da glicose, reduz o glucagon, diminui a ingestão alimentar e o peso corporal e atrasa o esvaziamento gástrico. Estes efeitos podem melhorar vários fatores de risco cardiovascular, mas a plausibilidade biológica por si só não comprova que um medicamento previna eventos clínicos; esta evidência precisa de vir de um estudo de longo prazo com avaliação de resultados.
A aprovação insere o Mounjaro de forma mais direta num contexto de tratamento que já prioriza medicamentos com benefícios cardiovasculares comprovados para muitos doentes com diabetes e doença aterosclerótica. Os padrões de tratamento recomendam um agonista do recetor GLP-1 com benefício comprovado, um inibidor do SGLT2 ou ambos quando o risco cardiovascular ou renal é significativo. Uma indicação aprovada pode facilitar a incorporação desta evidência nas normas de prescrição por parte dos médicos, seguradoras e sistemas de saúde, embora não garanta o acesso ao medicamento.
Um ensaio clínico exigente com comparador ativo
O estudo pivotal SURPASS-CVOT foi concebido como um estudo duplo-cego, de comparação orientada por eventos, em vez de um ensaio controlado por placebo. Os investigadores randomizaram 13.299 adultos em 30 países para receberem tirzepatida semanal, com titulação até 15 miligramas, ou dulaglutida semanal a 1,5 miligramas. Os participantes viviam com diabetes há uma média de cerca de 15 anos e todos apresentavam doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida; quase metade tinha sofrido um ataque cardíaco prévio e 19% um acidente vascular cerebral prévio.
Este comparador elevou o nível de exigência em termos de evidência. A dulaglutida não era um controlo inerte, mas sim um fármaco GLP-1 já aprovado para reduzir eventos cardiovasculares maiores. Ao longo de uma mediana de 210 semanas, o desfecho primário ocorreu em 803 doentes que receberam Mounjaro e em 863 doentes que receberam dulaglutida na população tratada de acordo com a bula. A razão de risco foi de 0,92, com um intervalo de confiança de 95,3% de 0,83 a 1,01, cumprindo o teste pré-especificado de não inferioridade, mas não atingindo o limiar para a superioridade.
O relatório do ensaio clínico, , utilizou uma população ligeiramente mais pequena, modificada pela análise por intenção de tratar, após exclusão de 134 participantes randomizados que não cumpriam os critérios de elegibilidade. De forma semelhante, registou eventos em 12,2% dos doentes tratados com tirzepatida e em 13,1% dos doentes tratados com dulaglutida, com p=0,003 para não inferioridade e p=0,09 para superioridade. Uma revisão independente do ACC (American College of Cancer) destacou a limitada diversidade da população, a ausência de um grupo placebo e os desequilíbrios entre grupos como limitações na interpretação.
O que os resultados comprovam
A não inferioridade significa que o estudo descartou um grau de perda pré-especificado inaceitável em relação à dulaglutida; não significa que os dois medicamentos sejam idênticos. O limite superior de confiança do ensaio, de 1,01, ficou abaixo da margem de não inferioridade de 1,05, corroborando a conclusão de que a tirzepatida manteve o benefício cardiovascular. Contudo, como esse intervalo também cruzou 1,00, a vantagem relativa observada de 8% pode refletir o acaso, e não uma diferença real entre os tratamentos.
A diferença absoluta no desfecho primário foi de cerca de 0,9 pontos percentuais ao longo de aproximadamente quatro anos. Isto é clinicamente relevante à escala populacional, mas é mais pequeno e mais incerto do que uma "redução de 8%" pode parecer quando relatada sem um comparador e um intervalo de confiança. As estimativas dos componentes também permaneceram imprecisas: a mortalidade cardiovascular foi de 5,5% com Mounjaro e de 6,2% com dulaglutida, enquanto as taxas de enfarte não fatal e de acidente vascular cerebral foram mais próximas.
A mortalidade por todas as causas foi de 8,5% com Mounjaro e de 10,1% com dulaglutido, uma razão de risco de 0,84, mas a bula refere que esta análise não foi controlada para a taxa de erro estatístico familiar do estudo. Portanto, trata-se de uma evidência de suporte, e não definitiva. O ensaio clínico foi financiado pela Lilly, que também fabrica ambos os medicamentos; o grande desenho randomizado e a publicação independente reforçam a evidência, embora o interesse comercial do promotor permaneça um contexto relevante.
Como a indicação pode alterar o atendimento
A vantagem prática reside na consolidação do tratamento. Um médico que trata um doente com diabetes tipo 2 de longa data, obesidade e doença cardiovascular pode agora optar por um único medicamento de administração semanal com evidência científica comprovada para o controlo da glicemia, redução de peso e prevenção de doenças cardiovasculares graves. A tirzepatida não substitui as estatinas, a terapêutica anti-hipertensora, o tratamento antiagregante plaquetário quando indicado, a cessação tabágica ou outras medidas padrão; no estudo, 86% dos participantes já utilizavam estatinas e 83% utilizavam terapêutica antiplaquetária.
Esta abordagem multifacetada visa combater uma grande carga de doença. O CDC refere que as doenças cardiovasculares foram responsáveis por 919.032 mortes nos EUA em 2023, cerca de uma em cada três mortes. A diabetes aumenta o risco cardiovascular através de vias sobrepostas que incluem inflamação vascular, dislipidemia, hipertensão e doença renal. A nova indicação oferece aos médicos mais uma opção com suporte científico, mas o benefício para cada doente dependerá do risco inicial, da tolerabilidade e da adesão ao tratamento.
A concorrência também é importante. O Wegovy, da Novo Nordisk, obteve aprovação para uso cardiovascular em 2024 em adultos com doença cardiovascular e excesso de peso ou obesidade, incluindo pessoas sem diabetes, após um estudo controlado por placebo; a decisão da FDA abrangeu uma população diferente. Posteriormente, a semaglutida oral recebeu aprovação para utilização em doentes com risco cardiovascular associado à diabetes. Agora, o Mounjaro junta-se a este campo em expansão com um resultado de comparação direta com um medicamento ativo, em vez de uma comparação com placebo.
Custo, segurança e questões não respondidas
A cobertura do plano de saúde pode determinar o impacto da nova indicação na prática clínica. A Lilly indica o Mounjaro a 1.112,16 dólares por receita, antes do desconto do seguro, embora os preços líquidos e os custos para o paciente variem consideravelmente. As vendas do Mounjaro atingiram os 9,94 mil milhões de dólares no segundo trimestre da Lilly, um aumento de 91% em relação ao ano anterior, segundo a Reuters. Uma indicação cardiovascular poderia fortalecer os argumentos de cobertura, mas os formulários de medicamentos podem ainda exigir autorização prévia ou priorizar medicamentos mais baratos.
A segurança continua a fazer parte dessa escolha. A bula atualizada apresenta um alerta em destaque sobre os tumores de células C da tiroide observados em ratos e contraindica a utilização em pessoas com antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular da tiroide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Os problemas comuns observados nos ensaios clínicos incluíram diminuição do apetite, obstipação, vómitos e dor abdominal; a bula alerta ainda para pancreatite, reações gastrointestinais graves, lesão renal relacionada com desidratação, doença da vesícula biliar e agravamento da retinopatia durante a rápida melhoria da glicemia.
A aprovação de sexta-feira estabelece que a tirzepatida pode reduzir o risco cardiovascular em relação a um padrão cardioprotetor válido, sem sacrificar as vantagens metabólicas que a tornaram amplamente utilizada. Não estabelece superioridade em relação à dulaglutida, não revela quão bem os resultados se generalizarão a doentes de menor risco ou mais diversos, nem resolve a questão da acessibilidade financeira. As próximas evidências significativas virão da persistência no mundo real, do acesso comparativo e de ensaios clínicos que testem se as novas terapias incretínicas podem produzir vantagens mais claras nos desfechos cardíacos e renais.
