Um resultado da Fase III num grupo etário mais jovem

Num estudo de Fase III com 165 crianças dos 6 aos menos de 12 anos com obesidade, 40,4% das que receberam semaglutida semanalmente, juntamente com orientações sobre alterações no estilo de vida, apresentaram uma redução do índice de massa corporal abaixo do limiar da obesidade após as 68 semanas, em comparação com nenhuma das que receberam placebo com as mesmas orientações. A Reuters divulgou o resultado a 7 de setembro, e a Novo Nordisk afirmou que o seu estudo multinacional STEP Young também demonstrou uma maior redução do índice de massa corporal do que o placebo. A descoberta alarga a evidência para um medicamento amplamente utilizado para a obesidade numa faixa etária com poucas opções terapêuticas. Este estudo não representa uma decisão de aprovação nem um relatório científico completo.

A empresa afirmou que mais de 85% dos participantes entraram no estudo com obesidade grave de grau II ou III. Ambos os grupos receberam uma dieta com redução de calorias e aumento da atividade física, testando se a semaglutida acrescentava benefícios ao suporte partilhado no estilo de vida. De acordo com o comunicado de imprensa, as doses semanais máximas foram de 1,7 ou 2,4 miligramas, com base no peso inicial. A Novo não reportou novas preocupações relacionadas com o crescimento ou desenvolvimento puberal.

Estes são sinais importantes, mas as provas públicas ainda são incompletas. A Novo não divulgou a variação média do IMC, os intervalos de confiança, as taxas de abandono, os eventos adversos graves ou as taxas de efeitos secundários gastrointestinais. Os resultados detalhados estão agendados para a ObesityWeek, em Washington, de 14 a 17 de novembro. Até lá, o resultado principal continua a ser uma estimativa divulgada pela empresa, e não um relato completo e minucioso do estudo.

O que significa o número de 40,4%?

As categorias de peso para crianças em fase de crescimento não são definidas pelos limites fixos do IMC para adultos. O estudo STEP Young utilizou tabelas de crescimento americanas específicas por idade e sexo, nas quais a obesidade começa no percentil 95 do IMC. A obesidade grave é comummente definida como pelo menos 120% deste percentil, como explica o mais recente relatório do CDC . Portanto, ficar abaixo do limiar da obesidade significa passar para uma categoria de excesso de peso ou peso normal; não significa necessariamente atingir uma categoria de peso normal.

A estimativa de 40,4% veio daquilo a que a Novo chamou "estimativa do produto em estudo", uma análise que estima o efeito caso as crianças aderissem ao tratamento. Responde a uma questão útil sobre a eficácia, mas difere de uma estimativa que incorpora interrupções ou descontinuações prováveis ​​no atendimento de rotina. A empresa não divulgou uma análise correspondente da política de tratamento nem o número de participantes que justifica a percentagem arredondada.

O registo do ensaio descreve o STEP Young como randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, reduzindo várias formas importantes de viés. A sua principal avaliação é a alteração do IMC na semana 68, com medidas adicionais que se estendem para além deste período. A amostra relativamente pequena e o seguimento limitado restringem o que o estudo pode estabelecer sobre eventos adversos raros, desenvolvimento a longo prazo e durabilidade após o fim do tratamento.

Porque é que o resultado importa

A obesidade infantil é uma doença crónica influenciada por fatores biológicos, ambientais, acesso a alimentos, atividade física e condições socioeconómicas. A OMS estima que mais de 160 milhões de pessoas entre os 5 e os 19 anos viviam com obesidade em 2022, um aumento face aos 31 milhões registados em 1990. Dados dos EUA, de agosto de 2021 a agosto de 2023, apontavam para a obesidade em 21,1% das crianças e adolescentes dos 2 aos 19 anos, sendo que 7% apresentavam obesidade grave.

Os problemas de saúde começam muito antes da idade adulta. A obesidade infantil está associada a hipertensão, alterações dos níveis lipídicos, resistência à insulina, apneia do sono, problemas ortopédicos e dificuldades psicossociais, e persiste frequentemente na vida adulta. Ao mesmo tempo, o tratamento deve evitar o estigma e reconhecer que o tamanho do corpo, por si só, não descreve a saúde de uma criança. Uma avaliação clínica cuidadosa considera o padrão de crescimento, as comorbilidades, as circunstâncias familiares, a saúde mental, a nutrição e a experiência da própria criança, em vez de reduzir os cuidados a um número numa escala.

A Academia Americana de Pediatria recomenda um tratamento imediato e centrado na família, em vez de uma observação atenta. As suas orientações clínicas identificam o tratamento intensivo de alterações no comportamento e no estilo de vida como fundamental e referem que os médicos podem considerar a farmacoterapia para a perda de peso em algumas crianças dos 8 aos 11 anos, de acordo com a indicação, os riscos e os benefícios do medicamento. A guideline refere ainda que a medicação deve ser um complemento ao tratamento comportamental, e não um substituto isolado. O estudo STEP Young reflete este princípio, uma vez que todos os participantes receberam intervenção no estilo de vida.

Uma lacuna regulamentar abaixo dos 12 anos de idade

A semaglutida já está estabelecida para o controlo crónico do peso em adultos e adolescentes, mas a sua autorização nos EUA está limitada aos 12 anos de idade. A bula atual da FDA refere que a segurança e eficácia do Wegovy não foram estabelecidas para a redução de peso em crianças com menos de 12 anos. Isto torna o estudo STEP Young potencialmente relevante para um futuro pedido de alargamento da bula, mas o anúncio da Novo não especificou uma data para o pedido e as entidades reguladoras irão avaliar o conjunto completo de dados, e não apenas a percentagem global.

Há precedentes de testes de um medicamento GLP-1 nesta faixa etária. Um estudo randomizado com liraglutida diária em crianças dos 6 aos menos de 12 anos, publicado no NEJM, verificou uma maior redução do IMC em comparação com o placebo após as 56 semanas. Nenhum medicamento tinha sido aprovado nos Estados Unidos para a obesidade comum não sindrómica em crianças com menos de 12 anos na altura. O estudo STEP Young testa um medicamento semelhante administrado uma vez por semana, que ainda requer injeção, aumento gradual da dose e monitorização.

A aprovação exigiria uma avaliação de risco-benefício específica para as crianças mais novas. O estudo com Wegovy em adolescentes registou náuseas em 42% dos participantes tratados, vómitos em 36% e cálculos biliares em 3,8%, de acordo com a bula da FDA, embora as taxas no estudo STEP Young ainda não tenham sido divulgadas. Os alertas conhecidos abordam ainda a pancreatite, a doença da vesícula biliar, a lesão renal relacionada com a desidratação, as reações gastrointestinais graves e um alerta em destaque na bula referente aos tumores de células C da tiroide observados em roedores. Estes riscos não predizem o resultado da revisão em crianças mais novas, mas explicam porque é que uma declaração geral de que a segurança foi “consistente” não pode substituir as tabelas de eventos detalhadas.

Acesso, adesão e evidência a longo prazo

Mesmo uma decisão regulamentar favorável não definiria como o medicamento deve ser utilizado. Uma injeção semanal pode ser um fardo para as crianças e cuidadores, e um estudo com adultos documentou um aumento de peso substancial após a suspensão da semaglutida. O acompanhamento pediátrico deve ter em conta o crescimento, a puberdade, a nutrição, a saúde mental e, possivelmente, os anos de exposição. O resultado primário de 68 semanas do estudo STEP Young estabelece mais do que uma mudança a curto prazo, mas não consegue responder a questões sobre os efeitos ao longo da vida.

O uso já ultrapassou as indicações formais em algumas práticas nos EUA. Um estudo recente sobre a prescrição, abrangendo mais de 3,5 milhões de crianças dos 8 aos 11 anos com obesidade e sem diabetes, constatou um aumento acentuado das prescrições de GLP-1 entre 2019 e 2026. Este padrão reforça a necessidade de provas claras, apoio especializado e discussões transparentes sobre o uso off-label. O estudo não estabelece que tal prescrição seja apropriada para qualquer criança em particular.

O custo e a cobertura do seguro podem tornar-se tão importantes como a eficácia. Os programas comportamentais intensivos têm uma disponibilidade desigual, enquanto os medicamentos de marca à base de GLP-1 podem ser dispendiosos e a cobertura varia consoante o plano e a jurisdição. As famílias com maior incidência de obesidade podem ter o menor acesso a programas multidisciplinares, a transportes fiáveis ​​ou a uma alimentação saudável. Um medicamento pode alargar as opções de tratamento sem corrigir estas limitações estruturais, e uma abordagem equitativa terá de abordar tanto o acesso clínico como os ambientes que influenciam a saúde.

O que vem a seguir?

O próximo ponto de verificação substancial é a apresentação completa do estudo STEP Young em novembro. Os clínicos e as entidades reguladoras analisarão as alterações absolutas e percentuais do IMC em ambos os grupos, com base em análises que incluem a interrupção do tratamento, medidas cardiometabólicas, dados de composição corporal, eventos adversos, avaliações puberais e o número de crianças que completaram o tratamento. Será também necessário verificar se os benefícios foram consistentes entre os diferentes pesos iniciais, idades, sexos e regiões geográficas, sem sobreinterpretar pequenos subgrupos.

Um seguimento mais longo será igualmente importante. O registo indica que o programa inclui avaliações para além da 68ª semana, criando uma oportunidade para examinar os efeitos sustentados e a segurança a longo prazo. A revisão independente por pares permitirá aos especialistas testar se os métodos estatísticos, as suposições sobre os dados em falta e as definições de resultados corroboram a interpretação da empresa. Uma submissão regulamentar, caso a Novo a faça, acrescentaria uma análise mais aprofundada do fabrico, da dosagem e das provas de risco-benefício.

Para já, o estudo STEP Young oferece uma conclusão significativa, mas limitada: a semaglutida, adicionada ao suporte do estilo de vida, reduziu o IMC mais do que o suporte do estilo de vida com placebo num ensaio controlado com crianças dos 6 aos menos de 12 anos, e cerca de dois em cada cinco participantes tratados ficaram abaixo do limite de obesidade numa análise baseada na adesão ao tratamento. A descoberta pode abrir uma nova opção de tratamento para crianças com doenças graves, mas não deve ser interpretada como uma permissão para utilização sem supervisão ou como evidência de que a medicação substitui os cuidados centrados na família. As questões ainda sem resposta sobre segurança, durabilidade e acesso ao tratamento fazem parte do significado do resultado, e não são meras notas de rodapé.