A Pfizer anunciou esta semana que a sua vacina experimental materna contra o vírus sincicial respiratório (VSR) reduziu em 81,8% os casos graves de infeção respiratória aguda grave por VSR em bebés durante os primeiros 90 dias de vida, de acordo com a análise interina planeada de um amplo estudo de Fase 3. O anúncio da empresa, feito a 1 de novembro, também reportou uma eficácia de 69,4% contra a doença grave durante os primeiros seis meses de vida, resultados que podem aproximar a área de uma forma há muito procurada de proteger os recém-nascidos durante o período em que o VSR pode ser mais perigoso.

A vacina experimental, denominada RSVpreF, é administrada durante a gravidez com o objetivo de gerar anticorpos maternos que atravessem a placenta e protejam o bebé após o nascimento. A Pfizer afirmou que o estudo atingiu o critério estatístico de sucesso pré-especificado para um dos seus dois desfechos primários de eficácia. O segundo desfecho primário — doença do trato respiratório inferior por VSR com necessidade de cuidados médicos, de qualquer gravidade — demonstrou eficácia clinicamente significativa, mas não atingiu o critério estatístico de sucesso pré-especificado do estudo. Esta distinção é importante: o resultado preliminar é mais robusto para a prevenção de doenças graves do que para demonstrar o mesmo grau de certeza para todos os casos de VSR com necessidade de cuidados médicos.

A proteção visa os primeiros meses de vida, que são mais vulneráveis

O VSR (Vírus Sincicial Respiratório) é um vírus respiratório comum, mas a sua incidência concentra-se em crianças pequenas e idosos. Um relatório dos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC) sobre o VSR em bebés estima que dezenas de milhares de crianças americanas com menos de cinco anos são hospitalizadas anualmente com o vírus, sendo o risco de doença grave maior entre bebés muito pequenos, prematuros e crianças com determinadas condições pré-existentes.

A imunização materna está planeada em torno de uma janela biológica que a vacinação pediátrica não consegue cobrir facilmente. Os recém-nascidos são demasiado jovens para muitos esquemas de vacinação de rotina, mas podem receber anticorpos desenvolvidos pela mãe durante a gravidez antes do parto. Esta abordagem já foi utilizada para outras doenças, incluindo a gripe e a tosse convulsa. O programa da Pfizer tenta aplicar o mesmo princípio ao VSR (Vírus Sincicial Respiratório) visando a proteína F de pré-fusão do vírus, uma estrutura envolvida na entrada viral nas células.

O estudo de Fase 3, conhecido como MATISSE, está registado como NCT04424316. Foi concebido para avaliar a segurança e a eficácia em participantes grávidas e nos seus bebés em diversos países. A Pfizer afirmou que a análise interina foi conduzida por um comité externo independente de monitorização de dados e que, até ao momento do anúncio, não foram identificadas preocupações de segurança para as participantes grávidas vacinadas ou os seus recém-nascidos.

O desfecho de doença grave ultrapassou a barreira estatística

Para os casos graves de infeção do trato respiratório inferior que necessitaram de cuidados médicos, a Pfizer reportou uma eficácia da vacina de 81,8%, com um intervalo de confiança de 40,6% a 96,3%, durante os primeiros 90 dias de vida. Ao fim de seis meses, a eficácia foi de 69,4%, com um intervalo de confiança de 44,3% a 84,1%. A maior amplitude em torno da estimativa inicial reflete a incerteza estatística, mesmo que a estimativa pontual seja elevada.

Para o desfecho mais abrangente de infeção do trato respiratório inferior com necessidade de cuidados médicos, a empresa reportou uma eficácia de 57,1% durante os primeiros 90 dias e de 51,3% após seis meses. Estas estimativas não cumpriram o critério estatístico de sucesso predefinido no protocolo. Assim sendo, uma análise criteriosa dos dados separa o resultado positivo para doença grave do desfecho mais incerto, em vez de considerar todo o estudo como uniformemente bem-sucedido.

O programa de Fase 3 baseia-se em trabalhos anteriores de imunização materna. Um estudo randomizado de Fase 2b, registado como NCT04032093 , avaliou o mesmo conceito de vacina F de pré-fusão em grávidas. Os resultados, publicados no New England Journal of Medicine, forneceram informações sobre a segurança, imunogenicidade e eficácia que orientaram o programa pivotal mais amplo.

Uma plataforma de vacinas que está a ser testada em ambas as extremidades do espectro etário

A Pfizer está a desenvolver a RSVpreF não só para a imunização materna, mas também para os idosos, outra população com risco substancial de infecção pelo VSR. Em março, a empresa anunciou que a Food and Drug Administration (FDA) atribuiu a designação de Terapia Inovadora (Breakthrough Therapy ) à sua vacina candidata contra o VSR para idosos, com base em dados de estudos anteriores. A empresa recebeu ainda a designação de Terapia Inovadora para o programa de imunização materna.

A estratégia dupla reflete a epidemiologia do VSR. Os bebés podem desenvolver bronquiolite e pneumonia que requerem hospitalização, enquanto os adultos mais velhos — particularmente aqueles com doença cardiopulmonar ou fragilidade — podem também apresentar doenças graves do trato respiratório inferior. Uma plataforma de antigénio vacinal única, se comprovada como segura e eficaz em populações distintas, poderia abordar dois períodos de alto risco diferentes utilizando estratégias de vacinação distintas.

A investigação financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) tem enfatizado há muito tempo a importância de estabilizar a proteína F do VSR na sua configuração de pré-fusão. Esta abordagem estrutural ajudou os investigadores a identificar alvos potentes para os anticorpos neutralizantes e tornou-se fundamental para diversos programas modernos de vacinas contra o VSR. O esforço científico mais vasto é descrito num trabalho financiado pelo NIH sobre o desenvolvimento de antigénios de vacinas contra o VSR com base na estrutura .

O próximo passo é a revisão regulamentar, não um veredicto final

A Pfizer afirmou que planeia submeter a vacina contra o VSR (Vírus Sincicial Respiratório) para uso materno a análise regulamentar até ao final de 2022. Este processo exigirá que as entidades reguladoras examinem a base de dados completa de segurança, as informações de fabrico, as definições dos resultados, a análise estatística e o equilíbrio entre benefícios e riscos. Os principais resultados de um ensaio clínico, mesmo de um grande estudo randomizado, não são o mesmo que aprovação.

A questão da segurança é especialmente importante para uma vacina administrada durante a gravidez. As entidades reguladoras terão de avaliar os resultados tanto nas grávidas como nos bebés e determinar se o momento da vacinação proporciona um perfil benefício-risco favorável. O desenho do estudo MATISSE e a experiência acumulada na Fase 2 fornecem uma base de evidências substancial, mas o conjunto de dados detalhado ainda não foi revisto publicamente pela FDA.

Se o resultado sobre a gravidade da doença for confirmado pela aprovação regulamentar, a importância prática poderá ser considerável. O VSR (Vírus Sincicial Respiratório) continua a ser um problema pediátrico persistente precisamente porque os bebés mais novos entram na sua primeira época de vírus respiratórios antes de desenvolverem respostas imunitárias maduras. Uma vacina materna procuraria antecipar a proteção — antes da exposição — aproveitando a imunidade adquirida durante a gravidez. O resultado da Fase 3 divulgado esta semana não resolve todas as questões, mas fornece a evidência mais robusta até à data do programa da Pfizer de que esta abordagem pode reduzir significativamente os casos mais graves de VSR durante os primeiros meses de vida do bebé.