A Food and Drug Administration (FDA) está a solicitar aos fabricantes de vacinas contra a COVID-19 que reformulem as doses de reforço de outono em torno de uma formulação de dois componentes que mantenha a estirpe original do coronavírus, ao mesmo tempo que adiciona proteção direcionada às subvariantes Ômicron BA.4 e BA.5, que se estão a espalhar rapidamente. A decisão representa o movimento mais claro dos EUA até à data no sentido da consideração da composição da vacina contra a COVID-19 como algo que pode ter de ser alterado à medida que o vírus evolui.
Numa atualização de 30 de junho, a FDA afirmou que os fabricantes que procuram autorização para doses de reforço modificadas devem desenvolver vacinas bivalentes combinando o componente original do SARS-CoV-2 com um componente Ômicron BA.4/BA.5. A agência não está a solicitar às empresas que alterem as vacinas utilizadas na série primária, afirmando que a formulação existente continua a fornecer uma base de proteção contra complicações graves.
Uma votação consultiva define a direção, mas a FDA seleciona o alvo específico
A decisão foi tomada após uma reunião do Comité Consultivo de Vacinas e Produtos Biológicos Relacionados da FDA, realizada a 28 de junho. O painel votou a favor da inclusão de um componente Ômicron nas vacinas de reforço destinadas a serem utilizadas durante o outono e o inverno. A FDA fez, então, a escolha mais específica de recomendar as estirpes Ômicron BA.4 e BA.5 em vez da estirpe BA.1, utilizada anteriormente em grande parte dos ensaios clínicos realizados até à data.
Um documento informativo da FDA preparado para a reunião descreveu o principal problema. As vacinas americanas atuais baseiam-se na estirpe do vírus que circulou no início da pandemia. Continuam a proporcionar uma protecção significativa contra a forma grave da doença, especialmente após doses de reforço, mas a Ômicron e as suas sublinhagens são suficientemente diferentes antigenicamente para que a protecção contra a infecção e a forma mais ligeira da doença seja reduzida e diminua com o tempo.
A FDA afirmou que a atualização da composição da vacina é uma decisão complexa, uma vez que os fabricantes precisam de começar a produzir doses antes de se poder saber qual a variante que predominará meses depois. Portanto, uma vacina para o outono precisa de ser selecionada no meio da incerteza, equilibrando as tendências atuais das variantes, os dados de resposta imunitária, os calendários de produção e o risco de o vírus sofrer novas mutações antes da administração em larga escala.
O BA. 4 e o BA. 5 estão a ganhar terreno mais rapidamente do que os ensaios clínicos conseguem acompanhar
A reunião da agência incluiu uma apresentação epidemiológica que mostra a contínua substituição das sublinhagens Ômicron anteriores. A BA.2 tinha substituído a BA.1 durante a primavera, e a BA.2.12.1 cresceu rapidamente nos Estados Unidos. As BA. 4 e BA. 5 estavam a aumentar em proporção no final de Junho, levantando a possibilidade de que uma vacina desenvolvida com base na BA. 1 pudesse ser incompatível com as variantes circulantes quando as doses de reforço eram administradas.
Isto cria um desafio regulatório invulgar. Os ensaios clínicos requerem tempo, mas o vírus pode sofrer alterações significativas durante os meses necessários para recolher dados, analisar resultados e fabricar centenas de milhões de doses. Por conseguinte, a FDA está a avaliar o quanto pode basear-se na imunogenicidade, na experiência de segurança com a plataforma existente e na comparabilidade de fabrico, em vez de exigir grandes ensaios de eficácia para cada atualização da estirpe.
A abordagem da agência assemelha-se, em termos gerais, ao processo recorrente de selecção de estirpes utilizado para as vacinas contra a gripe, embora o SARS-CoV-2 seja um vírus diferente, com uma epidemiologia distinta e um historial muito mais curto de imunidade de grupo. As entidades reguladoras estão a tentar construir um processo que possa responder rapidamente, preservando a confiança na segurança e eficácia do vírus.
A Moderna e a Pfizer apresentam versões diferentes da mesma estratégia
Os fabricantes já estão a testar vacinas adaptadas a variantes. A apresentação do comité consultivo descreveu a mRNA-1273.214, uma candidata bivalente que combina 25 microgramas de mRNA codificando a proteína spike original com 25 microgramas direcionados para a variante Ômicron. A empresa reportou respostas de anticorpos neutralizantes mais fortes contra a Ômicron do que uma dose de reforço da sua vacina original, mantendo, ao mesmo tempo, a resposta contra a estirpe ancestral.
A apresentação da Pfizer e da BioNTech avaliou de forma semelhante opções de reforço modificadas com Ômicron, incluindo formulações monovalentes e bivalentes. As empresas relataram que os candidatos adaptados para Ômicron produziram respostas neutralizantes mais elevadas contra Ômicron do que outra dose da vacina original, embora os dados disponíveis na reunião estivessem centrados principalmente na sublinhagem BA. 1, em vez das sublinhagens BA. 4 e BA. 5, que estão em ascensão.
Num comunicado divulgado no dia 25 de junho, a Pfizer e a BioNTech afirmaram que as suas duas vacinas candidatas adaptadas à variante Ômicron geraram respostas imunitárias substancialmente mais elevadas contra a Ômicron BA. 1 do que as vacinas atualmente desenvolvidas pelas empresas. Reportaram também uma menor neutralização contra as variantes BA. 4 e BA. 5 do que contra a BA. 1, evidência que ajuda a explicar a preferência da FDA pela inclusão direta das subvariantes mais recentes na formulação para o outono.
A campanha de outono transforma-se numa corrida pela produção
A escolha científica torna-se agora uma escolha operacional. Os fabricantes de vacinas devem traduzir a recomendação BA. 4/BA. 5 em processos de fabrico atualizados, testes de qualidade, submissões regulamentares e produção em grande escala com a rapidez suficiente para fornecer doses antes da campanha de vacinação prevista para o outono. A FDA afirma que as empresas não precisam de interromper a produção da vacina original, uma vez que esta ainda será utilizada para a vacinação primária.
Uma estratégia bivalente visa preservar a base imunológica mais ampla criada pela vacina original, acrescentando um componente mais adequado aos vírus Ômicron atualmente em circulação. Isto poderá reduzir o risco de concentrar a imunidade de forma muito restrita numa variante recente, ao mesmo tempo que melhora o reconhecimento de estirpes que sofreram deriva genética significativa em relação ao vírus identificado pela primeira vez em 2019.
O benefício permanece incerto porque os níveis de anticorpos neutralizantes não são o mesmo que eficácia clínica, e não se podem prever variantes futuras. Mas os organismos reguladores precisam de tomar a decisão antes de estarem disponíveis respostas completas. Aguardar dados definitivos de eficácia pode significar a implementação de uma vacina depois de a variante alvo já ter sofrido alterações.
A vacinação contra a COVID-19 entra numa nova fase de gestão de estirpes
A decisão sinaliza também uma transição na estratégia federal de vacinação. Durante o primeiro ano e meio da campanha nos EUA, o mesmo antigénio original serviu de base para as doses primárias e de reforço, mesmo com o aparecimento das variantes Alfa, Delta e Ômicron. A FDA reconhece agora formalmente que a distância antigénica entre os vírus circulantes e a estirpe original pode justificar a alteração da própria dose de reforço.
Isto não significa que as doses de reforço serão necessariamente atualizadas num esquema anual fixo, nem que os genótipos BA. 4 e BA. 5 permanecerão dominantes. Os materiais informativos da FDA enfatizam a necessidade de monitorização contínua das proporções de variantes, da eficácia da vacina e das respostas imunitárias em laboratório. A agência está a tentar estabelecer uma estrutura que possa ser replicada à medida que as provas mudam.
Para o próximo outono, no entanto, a direção está definida. O comité consultivo aprovou uma dose de reforço contendo Ômicron, a FDA selecionou o BA. 4 e o BA. 5 como os componentes variantes preferenciais e os fabricantes foram instruídos para começar a produzir doses bivalentes com base neste alvo. O programa de vacinação contra a COVID-19 do país está a passar de doses repetidas de uma vacina inalterada para a gestão activa da composição da estirpe vacinal.
