WASHINGTON — Os consultores independentes da Food and Drug Administration (FDA) votaram por unanimidade (6-0) na sexta-feira que um grande estudo de Fase 3 do Leqembi comprova o benefício clínico para as pessoas com doença de Alzheimer em fase inicial. Esta recomendação decisiva fortalece os argumentos da Eisai e da Biogen para a conversão da aprovação acelerada do medicamento numa aprovação tradicional. A FDA não é obrigada a seguir as recomendações do comité consultivo, e a decisão final da agência ainda está pendente, mas a votação unânime representa um passo importante para uma terapia destinada não só a tratar os sintomas, mas também a atrasar a progressão da doença subjacente.

A ata da reunião da FDA de 9 de junho indica que o Comité Consultivo de Medicamentos para o Sistema Nervoso Periférico e Central foi solicitado a avaliar se o estudo confirmatório BAN2401-G000-301, mais conhecido como Clarity AD, verificou o benefício clínico exigido após a aprovação acelerada do Leqembi em janeiro. O pedido suplementar abrange doentes com défice cognitivo ligeiro ou demência ligeira devido à doença de Alzheimer, a população estudada no ensaio clínico.

Um estudo com 1.795 doentes demonstra uma desaceleração estatisticamente significativa

O estudo Clarity AD recrutou 1.795 participantes com doença de Alzheimer em fase inicial e evidência de amiloide cerebral. Os resultados, publicados no New England Journal of Medicine, mostraram que os doentes que receberam lecanemab de duas em duas semanas apresentaram um declínio mais lento ao longo de 18 meses do que aqueles que receberam placebo na escala Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SQ), o desfecho primário do estudo. A variação média ajustada foi de 1,21 pontos com o lecanemab e de 1,66 com o placebo, uma diferença de 0,45 pontos, correspondendo a um declínio cerca de 27% inferior.

Num comunicado divulgado a 9 de junho, a Eisai e a Biogen afirmaram que todos os seis membros votantes concordaram que o estudo comprovou o benefício clínico. As empresas também enfatizaram os efeitos estatisticamente significativos nas medidas secundárias do ensaio clínico, como a cognição e a funcionalidade diária. A magnitude do benefício é ainda objeto de debate clínico: o Leqembi não restaura a memória perdida nem reverte a demência já estabelecida, mas o ensaio indica que pode atrasar a progressão da doença em doentes adequadamente selecionados.

O medicamento já tem aprovação acelerada, mas com base em evidências diferentes

A FDA concedeu a aprovação acelerada ao Leqembi a 6 de janeiro, com base na sua capacidade de reduzir as placas amiloides no cérebro, um desfecho substituto considerado razoavelmente suscetível de prever o benefício clínico. A carta de aprovação da agência, emitida em janeiro, exigia um estudo confirmatório para verificar e descrever este benefício. Portanto, a reunião do comité de sexta-feira não foi uma primeira avaliação do medicamento, mas sim uma análise para verificar se o estudo clínico de desfechos clínicos de maior dimensão cumpria a condição para a aprovação acelerada.

O relatório "Drug Trials Snapshot" da FDA , referente à aprovação acelerada, descreve a população indicada como doentes com défice cognitivo ligeiro ou demência ligeira com patologia amiloide confirmada. O Leqembi é um anticorpo monoclonal dirigido contra formas agregadas de beta-amiloide e é administrado por infusão intravenosa a cada duas semanas.

A segurança continua a ser o principal contrapeso ao sinal de eficácia

O mesmo estudo que estabeleceu uma redução mais lenta da carga da doença também documentou efeitos adversos importantes. A Eisai relatou anormalidades de imagem relacionadas com amiloide com edema ou AVC, conhecidas como ARIA-E, em 12,6% dos doentes que receberam Leqembi, em comparação com 1,7% dos que receberam placebo. O ARIA-H, que inclui micro-hemorragias, macro-hemorragias e siderose superficial, ocorreu em 17,3% dos doentes tratados com Leqembi e em 9,0% dos doentes que receberam placebo. As reações à infusão ocorreram em 26,4% dos doentes tratados.

A angiopatia amiloide cerebral induzida por fármacos (ARIA) é frequentemente assintomática e detetada através de ressonância magnética, mas pode causar cefaleias, confusão, sintomas visuais e outros problemas neurológicos, podendo, raramente, tornar-se grave ou fatal. A reportagem do Washington Post de 9 de junho sobre a reunião consultiva referiu que os membros do painel dedicaram um tempo considerável a discutir doentes com angiopatia amiloide cerebral, pessoas que tomam anticoagulantes e outros grupos que podem apresentar um maior risco de hemorragia. O comité não concluiu que estas incertezas anulavam o benefício do estudo, mas é provável que influenciem a rotulagem, a monitorização e a selecção clínica, caso seja concedida a aprovação tradicional.

A cobertura do Medicare pode determinar se a aprovação se traduz em acesso

O estatuto regulamentar é apenas uma parte do futuro prático do Leqembi, uma vez que a maioria dos doentes com doença de Alzheimer tem idade suficiente para depender do Medicare. A 1 de junho, os Centros de Serviços Medicare e Medicaid anunciaram uma estrutura de cobertura segundo a qual os medicamentos anti-amiloides que recebem aprovação tradicional da FDA seriam cobertos em contextos apropriados, quando os médicos participam na recolha de informações do mundo real através de um registo.

Esta abordagem é mais abrangente do que a cobertura limitada do Medicare aplicada aos medicamentos desta classe enquanto permanecem sob aprovação acelerada, mas ainda assim cria uma exigência de geração de provas. O acesso dependerá, portanto, de mais do que uma prescrição: os doentes necessitam de confirmação da patologia amiloide, médicos capacitados para administrar infusões quinzenais, monitorização por ressonância magnética para ARIA e clínicas dispostas a cumprir as condições de cobertura da Medicare. O preço de tabela do Leqembi é de 26.500 dólares por ano, antes dos custos de infusão, exames de imagem e cuidados relacionados, acrescentando mais uma camada ao debate sobre o acesso.

A próxima decisão cabe à FDA

O papel do comité consultivo é prestar aconselhamento científico especializado, não aprovar o medicamento em si. Os documentos da reunião da FDA deixam claro que a agência tem agora de decidir se o Clarity AD cumpre os requisitos pós-comercialização e se justifica a aprovação tradicional. A Eisai afirma que o pedido tem prioridade de análise, com data de decisão da agência prevista para 6 de julho.

Para os doentes e familiares, a votação de 6-0 representa a evidência de que uma terapia anti-amiloide pode produzir uma alteração mensurável no curso clínico da doença de Alzheimer numa fase inicial, e não apenas reduzir as placas nos exames de imagem cerebral. O benefício é modesto, o tratamento é intensivo e subsistem importantes questões de segurança. No entanto, a conclusão do comité estabelece que a principal questão regulamentar mudou: o debate já não é se o Leqembi afecta um biomarcador, mas sim o quanto a comprovada desaceleração da progressão da doença vale a pena quando comparada com os critérios de avaliação de risco de Alzheimer (ARIA), a necessidade de infusões, o custo e a infra-estrutura necessária para o gerir em segurança.