Na quinta-feira, a Food and Drug Administration (FDA) concedeu a aprovação definitiva ao Leqembi, o primeiro tratamento anti-amiloide para o Alzheimer a passar da via acelerada para a aprovação completa, depois de um estudo confirmatório ter demonstrado uma redução de 27% no declínio cognitivo e funcional ao longo de 18 meses, em comparação com o placebo. A decisão também alarga a cobertura da Medicare aos doentes elegíveis, transformando um resultado científico aguardado num tratamento que pode chegar a um número significativamente maior de pessoas com a doença em fase inicial.
O anúncio da FDA de 6 de julho afirmava que a agência determinou que o estudo confirmatório verificou o benefício clínico. O leqembi, ou lecanemab-irmb, é um anticorpo dirigido à proteína beta-amiloide, que se acumula em placas no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. O tratamento destina-se a doentes com défice cognitivo ligeiro ou demência ligeira devido à doença de Alzheimer e patologia amiloide confirmada — a população estudada nos ensaios clínicos.
Um estudo confirmatório demonstra o benefício clínico da redução da amiloide
O Leqembi recebeu aprovação acelerada em janeiro com base na evidência de que reduziu as placas amiloides, um desfecho substituto que a FDA considerou razoavelmente provável de prever benefício clínico. A aprovação acelerada permitiu a entrada do medicamento no mercado, exigindo que os fabricantes verificassem se este efeito biológico se traduzia numa diferença significativa na velocidade com que a memória, o raciocínio e as funções diárias dos doentes se deterioravam.
A resposta veio do estudo Clarity AD de Fase 3, publicado no New England Journal of Medicine. O estudo randomizado, duplo-cego, recrutou 1.795 participantes com doença de Alzheimer em fase inicial e patologia amiloide confirmada. Os doentes receberam lecanemab intravenoso na dose de 10 miligramas por quilograma de duas em duas semanas ou placebo durante 18 meses. Na escala primária de Avaliação Clínica da Demência – Soma das Caixas (CDR-SQ), a deterioração foi 27% mais lenta no grupo de tratamento do que no grupo placebo.
A percentagem precisa de contexto. Leqembi não restaura a memória perdida nem interrompe a doença de Alzheimer. Ambos os grupos apresentaram agravamento durante o estudo; o grupo tratado deteriorou-se mais lentamente, em média. A diferença absoluta na escala CDR-SB foi modesta, mas a FDA concluiu que o resultado foi estatisticamente significativo e clinicamente relevante, com as medidas secundárias de cognição e atividades da vida diária a apontarem no mesmo sentido.
O relatório "Medicamentos em Análise" da FDA descreve a população do estudo confirmatório e o esquema de tratamento, referindo que o estudo foi realizado em 253 locais de 13 países e que os participantes receberam infusões a cada duas semanas. A agência enfatizou que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas para o início do tratamento em fases substancialmente mais precoces ou mais avançadas da doença de Alzheimer do que as estudadas.
A aprovação é acompanhada de um importante alerta sobre o risco de inchaço e hemorragia cerebral
O mesmo mecanismo biológico que torna os anticorpos anti-amiloide potencialmente úteis cria também um importante problema de segurança. O Leqembi pode causar anormalidades de imagem relacionadas com a amiloide (ARIA), que aparecem na ressonância magnética como inchaço ou pequenas áreas de hemorragia dentro ou à volta do cérebro. Muitos casos são assintomáticos e resolvem-se espontaneamente, mas alguns produzem dor de cabeça, confusão, tonturas, alterações visuais ou náuseas, podendo ocorrer eventos graves ou com risco de vida.
A aprovação tradicional inclui um alerta em destaque sobre a ARIA (Acidente Vascular Cerebral Relacionado com Infeção). A FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) afirmou que as pessoas homozigóticas para o alelo ApoE ε4 apresentam uma maior incidência de ARIA, incluindo casos sintomáticos e graves, do que os heterozigóticos e não portadores. A bula do medicamento recomenda que o teste para a ApoE ε4 seja realizado antes do tratamento para informar os doentes sobre o risco. A agência alerta ainda para a necessidade de precaução em doentes que utilizam anticoagulantes, uma vez que as hemorragias intracerebrais ocorreram com maior frequência em doentes tratados com estes medicamentos do que em doentes que receberam placebo.
Estas questões de segurança foram centrais na reunião de 9 de junho do Comité Consultivo de Medicamentos para o Sistema Nervoso Periférico e Central da FDA. O registo da reunião contém os materiais de apresentação utilizados para avaliar se o Clarity AD comprovou benefício clínico. Todos os membros do comité votaram a favor da confirmação das provas, ultrapassando um importante obstáculo antes da decisão de quinta-feira.
A cobertura do Medicare alarga-se — com exigência de registo
Para muitos doentes, a aprovação da FDA representa apenas metade da questão do acesso, dado que a maioria das pessoas com doença de Alzheimer são beneficiárias da Medicare. Anteriormente, o CMS tinha limitado a cobertura de anticorpos monoclonais anti-amiloides, concedendo aprovação acelerada a estudos clínicos qualificados. A aprovação tradicional da FDA altera este cenário para o Leqembi.
O CMS anunciou na quinta-feira que já está disponível uma cobertura mais ampla do Medicare . Para se qualificar, o beneficiário deve estar inscrito no Medicare, ter um défice cognitivo ligeiro ou demência de Alzheimer ligeira com placa beta-amiloide documentada e ser tratado por um médico participante num registo qualificado, com uma equipa clínica adequada e acompanhamento médico.
O requisito de registo faz parte da abordagem de cobertura com desenvolvimento de evidência da Medicare para esta classe de medicamentos. Os médicos enviam um conjunto limitado de dados para que os investigadores possam estudar o desempenho da terapêutica na prática clínica e responder às questões identificadas na determinação da cobertura nacional. O CMS afirma que o seu registo facilitado já está disponível e que outros registos qualificados poderão ser disponibilizados em breve.
Os doentes com o Medicare Original enfrentam frequentemente a copagamento padrão de 20% da Parte B após atingirem a franquia, embora os seguros suplementares ou o Medicare Advantage possam alterar os custos individuais. Isto faz com que o preço do medicamento e o custo de infusões repetidas, exames de imagem e cuidados especializados façam parte do debate sobre o acesso, mesmo após a expansão da cobertura.
Os fabricantes passam da aprovação acelerada para a escala comercial
A Eisai e a Biogen, que desenvolveram e comercializam o medicamento em conjunto, afirmaram que a aprovação tradicional valida os dados completos do estudo Clarity AD e permite um acesso mais alargado. O anúncio enfatizou que o Leqembi é a primeira terapia aprovada que demonstrou atrasar a taxa de declínio cognitivo e funcional ao atingir uma característica subjacente da doença de Alzheimer, em vez de apenas tratar os sintomas.
Esta distinção é importante do ponto de vista científico, mas não deve ser sobrevalorizada na prática clínica. O efeito do tratamento representa uma progressão mais lenta, e não uma reversão. Os doentes e familiares terão de ponderar a possibilidade de preservar a função por mais tempo em relação à necessidade de infusões, monitorização por ressonância magnética, risco de ARIA (Avaliação de Risco de Infeção Relacionada com Terapia Imunológica) e custos adicionais. A decisão será provavelmente especialmente complexa para pessoas portadoras de dois alelos ApoE ε4 ou que utilizem anticoagulantes.
A aprovação tradicional também altera o padrão de evidência exigido para o medicamento. A aprovação acelerada baseava-se principalmente na redução da placa amiloide como marcador substituto. A aprovação definitiva depende de um ensaio clínico confirmatório que demonstre uma queda mais lenta dos níveis de cognição e função dos doentes. Esta é a principal transição regulamentar anunciada pela FDA na quinta-feira.
Uma etapa importante, mas ponderada, no tratamento da doença de Alzheimer
A área da saúde tem dedicado décadas à procura de terapias capazes de modificar a doença de Alzheimer, em vez de simplesmente tratar os sintomas. Leqembi fornece evidências de que a redução da proteína amiloide pode alterar a taxa de declínio em doentes em fase inicial, mas também ilustra porque é que esta conquista não representa uma cura. O efeito é parcial, o tratamento é intensivo e a monitorização da segurança é essencial.
A própria FDA adota uma postura cautelosa. A agência considera a ação de quinta-feira como a primeira verificação de que um medicamento direcionado para um processo patológico subjacente na doença de Alzheimer demonstrou benefício clínico, ao mesmo tempo que limita a sua utilização ao estádio da doença estudado. Este equilíbrio reflecte tanto a importância do ensaio clínico como a incerteza remanescente sobre a forma como os resultados se traduzirão numa população muito maior e mais diversificada no mundo real.
A cobertura tornará possível a fase seguinte. Com a Medicare a oferecer agora um reembolso mais alargado ao abrigo de uma estrutura de registo, os médicos começarão a tratar mais doentes elegíveis fora dos ensaios clínicos rigorosamente controlados. Os dados resultantes podem ajudar a esclarecer com que frequência ocorre a ARIA grave na prática clínica, quais os doentes que beneficiam mais, durante quanto tempo o tratamento deve continuar e se a modesta desaceleração média observada no Clarity AD é significativa para os doentes e famílias individualmente.
A partir de sábado, o marco é, portanto, tanto científico como prático: a FDA converteu o Leqembi numa aprovação tradicional com base num estudo confirmatório com 1.795 doentes, e a Medicare alargou simultaneamente o acesso ao tratamento. A terapêutica não interrompe a doença de Alzheimer, mas, pela primeira vez, um tratamento totalmente aprovado dirigido à proteína amiloide demonstrou ser capaz de atrasar a progressão clínica da doença numa fase inicial — exigindo, ao mesmo tempo, que os doentes e os médicos gerenciem riscos igualmente reais.
