A Food and Drug Administration (FDA) aprovou o Zurzuvae, ou zuranolona, ​​como o primeiro medicamento oral especificamente indicado para o tratamento da depressão pós-parto em adultos. A aprovação, concedida a 4 de agosto, estabelece um tratamento de 14 dias com 50 miligramas, administrados uma vez por dia, à noite, com uma refeição rica em gordura. Esta opção oferece uma alternativa oral de curta duração para uma condição em que a única terapêutica específica aprovada anteriormente exigia a administração intravenosa em ambiente hospitalar.

A decisão surge após dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, nos quais os doentes que receberam zuranolona apresentaram uma melhoria significativamente maior dos sintomas depressivos ao 15º dia, medida pela Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton de 17 itens. A FDA afirma que os benefícios permaneceram evidentes no 42º dia, quatro semanas após a última dose, embora a bula também contenha um alerta em destaque sobre a capacidade diminuída de conduzir ou realizar outras atividades perigosas durante pelo menos 12 horas após cada dose.

Um curso de duas semanas produziu melhorias em poucos dias

O relatório "Drug Trials Snapshot" da FDA resume as provas de dois estudos envolvendo 345 doentes com depressão pós-parto em 125 centros nos Estados Unidos, Espanha e Reino Unido. As participantes entraram nos estudos com sintomas depressivos significativos, e o desfecho primário em ambos os ensaios foi a alteração da pontuação da HAMD-17 no 15º dia.

O estudo de fase 3 mais recente e de maior abrangência, SKYLARK, foi publicado online a 26 de julho no American Journal of Psychiatry. Entre os 196 participantes randomizados, os doentes que receberam 50 miligramas de zuranolona apresentaram uma redução média de 15,6 pontos na pontuação da HAMD-17 no 15º dia, em comparação com uma redução de 11,6 pontos no grupo placebo, uma diferença de quatro pontos. Foram também observadas melhorias nos dias 3, 28 e 45.

A Biogen e a Sage já tinham divulgado os principais resultados do estudo num comunicado de junho de 2022.Este estudo, que incluiu 200 mulheres, demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa dos sintomas a partir do terceiro dia, com um efeito sustentado até ao 45º dia. Sonolência, tonturas, sedação e cefaleia estiveram entre os eventos adversos mais comuns observados durante o tratamento.

O medicamento atua por uma via diferente dos antidepressivos convencionais

A zuranolona é um neuroesteroide que atua como modulador alostérico positivo dos recetores GABA-A, parte do principal sistema de sinalização inibitória do cérebro. Este mecanismo difere dos antidepressivos comuns, que têm como alvo principal a serotonina, a noradrenalina ou as vias monoaminérgicas relacionadas e, frequentemente, requerem tratamentos mais longos antes de os doentes obterem o benefício total.

Um estudo randomizado anterior, publicado na JAMA Psychiatry, testou 30 miligramas de zuranolona em mulheres com depressão pós-parto. Nesse estudo, a pontuação na escala HAMD-17 diminuiu 17,8 pontos no 15º dia no grupo tratado, em comparação com 13,6 pontos no grupo placebo. As diferenças foram visíveis logo ao 3º dia e persistiram até ao 45º dia, indicando precocemente que um tratamento de curta duração poderia produzir uma melhoria relativamente rápida.

A aprovação da FDA é para a depressão pós-parto, não para a perturbação depressiva major em geral. A Biogen e a Sage afirmaram no seu comunicado de aprovação que a agência aprovou a indicação para a depressão pós-parto, ao mesmo tempo que emitiu uma carta de resposta completa para o pedido de aprovação separado para a perturbação depressiva major. Esta decisão mais restrita mantém o uso comercial inicial focado na população para a qual a evidência era mais robusta.

A segurança e a incapacidade de condução irão moldar a utilização no mundo real

O alerta em destaque na bula é suficientemente invulgar para ser operacionalmente importante. Os doentes são instruídos para não conduzir ou utilizar máquinas pesadas até pelo menos 12 horas após a ingestão da dose, uma vez que a zuranolona pode causar sedação e prejudicar o desempenho psicomotor, e os doentes podem não conseguir avaliar com precisão o grau de comprometimento das suas capacidades.

Outros efeitos adversos comuns incluem tonturas, diarreia, fadiga, nasofaringite e infeção do trato urinário. A FDA alerta ainda para pensamentos e comportamentos suicidas, tal como faz com outros tratamentos antidepressivos, e afirma que o medicamento pode causar danos ao feto. As doentes que possam engravidar são aconselhadas a utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante uma semana após a última dose.

O programa de desenvolvimento clínico inclui ainda o estudo SKYLARK,, um ensaio clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com mulheres com depressão pós-parto grave. O desenho do estudo acompanhou as doentes para além do período de tratamento de 14 dias para avaliar se as melhorias persistiam após a interrupção da administração da medicação.

A aprovação cria uma nova janela de tratamento para uma condição materna grave

A depressão pós-parto pode prejudicar o sono, o funcionamento geral, a ligação afetiva e a capacidade de cuidar tanto da mãe como do bebé, e os casos graves podem incluir pensamentos suicidas. Os antidepressivos convencionais e a psicoterapia continuam a ser opções de tratamento importantes, mas podem demorar semanas a produzir uma melhoria significativa, enquanto o tratamento com brexanolona, ​​previamente aprovado, requer infusão intravenosa contínua numa unidade especializada.

Um curso oral de duas semanas poderia, portanto, enquadrar-se de forma diferente no atendimento. Os obstetras, psiquiatras e clínicos de cuidados primários podem ser capazes de iniciar um tratamento dirigido sem a necessidade de uma infusão de vários dias, enquanto os dados sobre o início rápido de ação podem ser particularmente relevantes quando os sintomas são graves e as consequências da melhoria tardia são significativas.

A aprovação não responde a todas as questões práticas. O custo, a cobertura do seguro, a classificação como substância controlada e a distribuição influenciarão a abrangência da utilização de Zurzuvae. Os médicos também terão de decidir quais os doentes mais adequados para um tratamento de curta duração com um neuroesteróide, em vez de — ou em adição aos — antidepressivos tradicionais e à psicoterapia.

O que mudou esta semana foi a estrutura do tratamento. Pela primeira vez, os Estados Unidos têm um medicamento oral especificamente aprovado para a depressão pós-parto, que deve ser tomado apenas durante 14 dias. As evidências clínicas sugerem que a melhoria dos sintomas pode começar em poucos dias; o desafio seguinte será avaliar a segurança e a eficácia com que esta promessa se traduz na prática clínica de rotina da saúde mental materna.