A semaglutida 2,4 mg, comercializada como Wegovy para o controlo crónico do peso, reduziu o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em 20% num estudo com 17.604 doentes adultos com excesso de peso ou obesidade e doença cardiovascular estabelecida, mas sem histórico de diabetes, anunciou a Novo Nordisk na terça-feira. Os principais resultados do estudo SELECT são a primeira evidência, proveniente de um grande estudo de desfechos clínicos, de que um medicamento aprovado para o controlo do peso pode reduzir um desfecho composto de morte cardiovascular, enfarte não fatal e acidente vascular cerebral não fatal nesta população.

O resultado é importante porque o estudo foi concebido com foco nos eventos cardiovasculares, e não apenas na perda de peso. Os participantes tinham pelo menos 45 anos de idade, um índice de massa corporal igual ou superior a 27 e antecedentes de doença cardiovascular. O estudo excluiu pessoas com história prévia de diabetes, permitindo testar diretamente se a semaglutida pode reduzir o risco cardiovascular para além da sua função já estabelecida no controlo da glicemia.

O estudo SELECT foi desenvolvido para responder a uma questão que os ensaios clínicos sobre a obesidade ainda não tinham resolvido

O protocolo SELECT registado descreve um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido internacionalmente. Os participantes receberam semaglutida 2,4 mg uma vez por semana ou placebo, ambos adicionados ao tratamento padrão, e foram seguidos até cinco anos. O ensaio foi orientado por eventos, sendo o desfecho primário definido como a primeira ocorrência de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal.

Este desenho reflete uma lacuna de longa data no tratamento da obesidade. A redução de peso pode melhorar a pressão arterial, os níveis glicémicos e outros fatores de risco cardiovascular, mas um estudo de grande escala ainda precisava de demonstrar que um medicamento para o controlo do peso poderia traduzir estas alterações intermédias em menos eventos clínicos graves. O artigo de justificação e desenho do estudo SELECT estruturou explicitamente o estudo em torno desta questão, classificando-o como o primeiro ensaio clínico de resultados cardiovasculares concebido para testar a superioridade de um medicamento antiobesidade em pessoas com doença cardiovascular estabelecida e excesso de peso ou obesidade sem diabetes.

A Novo Nordisk informou que foram registados 1.270 primeiros eventos cardiovasculares graves durante o estudo e que todos os três componentes do desfecho composto contribuíram para a redução de 20% reportada. A empresa ainda não divulgou o conjunto completo de dados evento a evento, as razões de risco, as análises de subgrupos ou as tabelas de segurança detalhadas. Espera-se que estes dados sejam apresentados num congresso científico ainda este ano.

A descoberta alarga a já substancial base de evidências sobre a semaglutida

A semaglutida é um agonista do recetor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). Esta classe de medicamentos foi desenvolvida para o tratamento da diabetes, mas a semaglutida, numa dose semanal de 2,4 mg, demonstrou uma perda de peso significativa no programa STEP. No estudo STEP 1, os adultos com excesso de peso ou obesidade sem diabetes perderam, em média, 14,9% do peso corporal com semaglutida associada a intervenção no estilo de vida, em comparação com 2,4% com placebo associado à intervenção no estilo de vida.

O benefício cardiovascular também foi observado com doses mais baixas de semaglutida em pessoas com diabetes tipo 2. O estudo anterior, SUSTAIN-6, constatou menos eventos cardiovasculares graves com semaglutida do que com placebo entre os doentes de alto risco com diabetes. O estudo SELECT testa uma proposta clínica diferente e mais abrangente: se o medicamento pode reduzir os eventos em pessoas cuja doença cardiovascular e excesso de peso as colocam em alto risco, mesmo sem diabetes.

O resumo do anúncio, publicado a 10 de agosto pelo Colégio Americano de Cardiologia, destaca a abrangência do estudo, que envolveu 41 países, e observa que todos os três componentes do evento primário apresentaram uma evolução favorável. A dimensão do estudo confere ao resultado um maior peso do que um desfecho metabólico ou de perda de peso isoladamente, uma vez que se baseia em eventos clínicos que afetam diretamente a sobrevivência e a incapacidade.

Os dados principais são importantes, mas os detalhes cruciais permanecem desconhecidos

O anúncio não equivale a uma publicação com revisão por pares. A Novo Nordisk afirmou que o perfil de segurança e tolerabilidade pareceu consistente com os estudos anteriores com semaglutida 2,4 mg, mas os médicos ainda não dispõem dos dados completos sobre eventos adversos necessários para avaliar o benefício cardiovascular em relação às descontinuações do tratamento, efeitos gastrointestinais ou riscos mais raros.

A indicação atual do Wegovy é para o controlo crónico do peso, e não para a redução do risco cardiovascular. Os documentos da FDA do período de aprovação original do medicamento descrevem a semaglutida 2,4 mg como um adjuvante da dieta com redução de calorias e do aumento da atividade física para adultos com obesidade ou excesso de peso e uma condição relacionada com o peso. Uma atualização da FDA resumiu a aprovação original e a população elegível para o tratamento. A Novo Nordisk afirma agora que pretende procurar alargar a rotulagem nos EUA e na Europa com base no estudo SELECT.

Esta etapa regulamentar exigirá que as agências avaliem o conjunto completo de dados do ensaio clínico, e não apenas a redução relativa de 20% no desfecho primário. As taxas absolutas de eventos, a exposição ao tratamento, a descontinuação, os eventos adversos e a consistência do benefício entre os diferentes grupos de doentes determinarão a abrangência da aplicação dos resultados.

O ensaio clínico pode alterar a forma como o tratamento da obesidade é avaliado

A importância clínica imediata reside no facto de a farmacoterapia para a obesidade apresentar agora um desfecho associado a ataques cardíacos, AVC e morte cardiovascular, e não apenas à alteração do peso. Para os doentes que já têm doença cardiovascular, esta distinção é substancial. Isto também afecta a forma como os médicos, as companhias de seguros e os sistemas de saúde podem avaliar o valor médico de tratamentos dispendiosos e de longa duração para o controlo do peso.

Ao mesmo tempo, o estudo SELECT não estabelece benefício cardiovascular para todas as pessoas com obesidade. Os seus participantes já apresentavam doença cardiovascular, tinham pelo menos 45 anos de idade e não tinham diabetes. Portanto, o resultado apoia uma população de prevenção secundária, e conclusões mais abrangentes exigirão outras provas.

Ainda assim, a escala e a direção da descoberta fazem do estudo SELECT um dos mais importantes estudos sobre medicamentos para a obesidade até à data. O anúncio da Novo Nordisk muda o foco da discussão, que antes se centrava em saber se a semaglutida produz uma grande perda de peso — algo já demonstrado — para a questão de saber se o tratamento farmacológico da obesidade pode prevenir eventos cardiovasculares importantes. A resposta principal, baseada em dados de 17.604 participantes, é sim, com uma redução relativa reportada de 20%. O próximo desafio será verificar se os dados detalhados e a análise regulamentar justificam uma indicação cardiovascular alargada.