A Food and Drug Administration (FDA) aprovou o capivasertibe, comercializado como Truqap, em combinação com fulvestranto para o tratamento de adultos com cancro da mama localmente avançado ou metastático, com recetor hormonal positivo e HER2 negativo, cujos tumores apresentem alterações qualificadas nos genes PIK3CA, AKT1 ou PTEN. A aprovação, concedida a 16 de novembro, introduz o primeiro inibidor da AKT no tratamento de rotina do cancro da mama nos EUA e associa o medicamento a testes de biomarcadores para identificar os doentes com maior probabilidade de beneficiar do tratamento.
Na população com biomarcadores alterados do estudo pivotal CAPItello-291, a combinação reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 50%, em comparação com o fulvestranto isolado. A mediana da sobrevivência livre de progressão foi de 7,3 meses com capivasertibe mais fulvestranto versus 3,1 meses com placebo mais fulvestranto, estabelecendo uma nova opção terapêutica dirigida para um grupo cujos cancros frequentemente progridem apesar da terapêutica endócrina e, em muitos casos, da inibição da CDK4/6.
O estudo CAPItello-291 testou uma via central para a resistência endócrina
O ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de fase 3, recrutou 708 doentes com cancro da mama avançado HR-positivo e HER2-negativo. De acordo com o relatório do New England Journal of Medicine, 289 participantes, ou 40,8%, apresentavam tumores com alterações na via AKT. Quase sete em cada dez participantes tinham recebido previamente um inibidor de CDK4/6 para doença avançada, tornando o estudo bastante relevante para os padrões de tratamento atuais.
Na população total do estudo, a mediana da sobrevivência livre de progressão foi de 7,2 meses com capivasertibe mais fulvestranto e de 3,6 meses com placebo mais fulvestranto, uma redução relativa de 40% no risco de progressão ou morte. No grupo com biomarcadores alterados, foco da indicação aprovada pela FDA, a razão de risco melhorou para 0,50. O registo do estudo no ClinicalTrials.gov documenta o desenho randomizado, os critérios de elegibilidade e os dois desfechos primários de sobrevivência livre de progressão.
A biologia por detrás do resultado é importante. PIK3CA, AKT1 e PTEN são componentes da via de sinalização PI3K-AKT, que pode promover o crescimento tumoral e contribuir para a resistência ao tratamento endócrino. O capivasertibe inibe as três isoformas da AKT. Ao combinar a inibição da via com o fulvestranto, que degrada o recetor de estrogénio, o regime ataca tanto a sinalização do estrogénio como uma importante via de escape utilizada pelos tumores resistentes.
A FDA liga o tratamento à seleção genómica
A aprovação aplica-se especificamente a doentes cujos cancros apresentem uma ou mais alterações qualificadas nos genes PIK3CA, AKT1 ou PTEN, detetadas por um teste aprovado pela FDA. Simultaneamente, a agência aprovou o FoundationOne CDx como um teste de diagnóstico complementar para doentes selecionados. A lista de testes de diagnóstico complementares regista a autorização de 16 de novembro para o ensaio em conjunto com o Truqap e o fulvestranto.
Esta exigência torna o teste genómico parte integrante do tratamento, em vez de um exercício de investigação opcional. Para os doentes cuja doença progrediu após terapia endócrina, o resultado do teste tumoral pode agora determinar a elegibilidade para um medicamento recentemente aprovado. Este é um modelo já conhecido em cancros HER2-positivos e outros cancros molecularmente definidos, mas a aprovação do capivasertibe alarga o número de vias genómicas acionáveis na população muito maior de doentes com recetores hormonais positivos.
O anúncio de aprovação da AstraZeneca estima que as alterações nos genes PIK3CA, AKT1 e PTEN ocorrem em até metade das doentes com cancro da mama avançado com recetores hormonais positivos. A empresa refere ainda que a FDA analisou o pedido no âmbito do Projeto Orbis, que permite a revisão coordenada com as autoridades reguladoras internacionais.
Um esquema posológico intermitente equilibra a inibição da via metabólica e a toxicidade
O Truqap é administrado por via oral na dose de 400 mg, duas vezes por dia, durante quatro dias consecutivos, seguidos de três dias de intervalo a cada semana, em associação com fulvestranto. O Relatório de Ensaios Clínicos descreve o regime e as provas de 708 doentes que sustentam a aprovação. O esquema intermitente foi concebido para proporcionar uma inibição sustentada da via de sinalização, permitindo a recuperação da toxicidade que pode acompanhar o bloqueio da AKT.
Os eventos adversos requerem gestão ativa. No estudo clínico, a diarreia e a erupção cutânea estiveram entre as toxicidades mais proeminentes. A AstraZeneca reportou diarreia em 72% e reações adversas cutâneas em 58% dos doentes que receberam capivasertibe, com reações cutâneas de grau 3 ou 4 numa parcela mais reduzida. A hiperglicemia é também um risco reconhecido, uma vez que a via PI3K-AKT está envolvida na regulação metabólica.
Estes riscos significam que a nova terapêutica não é simplesmente mais um comprimido endócrino. Os médicos terão de monitorizar a glicose, as reações cutâneas, os sintomas gastrointestinais e as interações medicamentosas, podendo ser necessário interromper, reduzir ou descontinuar o tratamento. A indicação da FDA exclui também os doentes cujos tumores não apresentam as alterações genómicas especificadas, mantendo o cálculo do risco-benefício ancorado no subgrupo em que foram demonstradas as evidências mais robustas.
Uma nova opção após resistência à terapêutica endócrina
A necessidade clínica é substancial. A doença com recetores hormonais positivos representa a maioria dos cancros da mama, e a terapêutica endócrina é altamente eficaz para muitas doentes. No entanto, os tumores avançados desenvolvem frequentemente resistência, incluindo após combinações de terapia endócrina com inibidores de CDK4/6. Uma vez desenvolvida a resistência, as decisões de tratamento tornam-se cada vez mais dependentes das características moleculares e das terapias prévias.
anteriores do estudo CAPItello-291, apresentados em 2022, já tinham demonstrado uma redução de 40% do risco em toda a população e de 50% no subgrupo com alterações genéticas. A decisão regulamentar desta semana transforma estas descobertas numa via de tratamento disponível e definida por biomarcadores.
A aprovação não estabelece que todos os doentes com doença HR-positiva avançada devam receber capivasertibe, nem a sobrevivência livre de progressão por si só responde à questão ainda em aberto da sobrevivência global. Contudo, ela adiciona um mecanismo inédito precisamente para pacientes que necessitam de uma opção adicional baseada em terapia endócrina antes ou em vez de recorrer à quimioterapia convencional.
Para a prática oncológica, a implicação imediata é clara: testar alterações na PIK3CA, AKT1 e PTEN acarreta agora uma nova consequência terapêutica. Num cenário de tratamento cada vez mais organizado em torno de mecanismos de resistência molecular, a aprovação do Truqap torna a via AKT um alvo diretamente acionável no cancro da mama avançado HR-positivo e HER2-negativo.
