A Food and Drug Administration (FDA) aprovou duas terapias genéticas baseadas em células para a doença falciforme, incluindo o primeiro tratamento nos Estados Unidos a utilizar a edição genómica CRISPR/Cas9. As aprovações de Casgevy e Lyfgenia, a 8 de dezembro, criam novas opções de tratamento único para doentes com 12 anos ou mais que apresentam formas graves de uma doença hereditária do sangue que afeta cerca de 100.000 pessoas nos Estados Unidos.
O anúncio da FDA representa um marco tanto para o tratamento da anemia falciforme como para a edição genética. O Casgevy, desenvolvido pela Vertex Pharmaceuticals e pela CRISPR Therapeutics, modifica as próprias células estaminais hematopoiéticas do paciente através da tecnologia CRISPR/Cas9. O Lyfgenia, desenvolvido pela bluebird bio, utiliza um vetor lentiviral para adicionar uma forma modificada do gene da beta-globina.
Casgevy utiliza o CRISPR para reativar a hemoglobina fetal
A doença falciforme é causada por uma mutação que produz hemoglobina anormal, fazendo com que os glóbulos vermelhos se tornem rígidos e adquiram uma forma de foice. Estas células podem obstruir o fluxo sanguíneo, provocando crises vaso-oclusivas graves, danos em órgãos e outras complicações. O Casgevy recolhe as células estaminais hematopoiéticas do paciente, modifica-as fora do corpo e devolve-as após quimioterapia de condicionamento.
A alteração visa a regulação da hemoglobina fetal, uma forma de hemoglobina normalmente produzida antes do nascimento. Ao aumentar a hemoglobina fetal nos glóbulos vermelhos, a terapêutica tem como objetivo reduzir a falciformação e a consequente obstrução vascular. O registo do Casgevy inclui a carta de aprovação de 8 de dezembro e os materiais de revisão regulamentar.
Na análise principal de eficácia, 29 dos 31 doentes avaliáveis — 93,5% — permaneceram livres de crises vaso-oclusivas graves durante pelo menos 12 meses consecutivos durante o período de seguimento. Todos os doentes tratados obtiveram sucesso no enxerto, de acordo com a FDA. A Vertex e a CRISPR Therapeutics afirmaram, no seu anúncio de aprovação, que aproximadamente 16.000 doentes nos EUA com 12 anos ou mais, com doença grave, podem ser elegíveis para o tratamento com a indicação aprovada.
A Lyfgenia utiliza uma estratégia genética diferente
O Lyfgenia também é produzido a partir das células estaminais do próprio paciente, mas não utiliza a tecnologia CRISPR. Em vez disso, um vector lentiviral introduz um gene da beta-globina modificado, com o objectivo de produzir uma forma de hemoglobina anti-falcémica. Os documentos de aprovação do Lyfgenia especificam a utilização para doentes com 12 anos ou mais, com doença falciforme e história de eventos vaso-oclusivos.
A Bluebird Bio referiu que 28 dos 32 doentes avaliáveis, ou 88,2%, apresentaram resolução completa dos eventos vaso-oclusivos durante o período de avaliação primária e 30 dos 32, ou 94%, apresentaram resolução dos eventos graves. O comunicado da empresa, datado de 8 de dezembro, descreve o tratamento como uma terapia única e refere que o seguimento do estudo demonstrou uma produção duradoura de hemoglobina anti-falciforme.
Lyfgenia apresenta também um alerta em destaque para as malignidades hematológicas. A FDA exige monitorização vitalícia para deteção de malignidades após o tratamento. Ambos os produtos expõem os doentes aos riscos associados à colheita de células estaminais, à quimioterapia de condicionamento mieloablativo e ao período necessário para a recuperação da medula óssea.
A eficácia transformadora advém de um processo de tratamento intensivo
Nenhuma das terapêuticas se assemelha a um tratamento ambulatório convencional. Os pacientes passam primeiro pela recolha das suas próprias células estaminais hematopoiéticas. As células são geneticamente modificadas numa instalação especializada, enquanto o paciente recebe posteriormente quimioterapia de condicionamento em altas doses para libertar espaço na medula óssea. As células modificadas são então infundidas de volta no paciente, seguindo-se uma monitorização rigorosa enquanto a produção de células sanguíneas recupera.
O processo pode demorar meses e requer centros com experiência em transplantes e terapia genética. Os efeitos adversos graves mais comuns relatados nos programas incluem baixa contagem de células sanguíneas, neutropenia febril, inflamação na boca e complicações associadas ao condicionamento. A Sociedade Americana de Terapia Génica e Celular considerou as duas aprovações um marco importante, ao mesmo tempo que enfatizou que o seguimento a longo prazo continua a ser fundamental para avaliar a durabilidade e os efeitos tardios.
Os custos das terapêuticas também influenciarão o acesso. A Reuters noticiou preços de tabela de 2,2 milhões de dólares para o Casgevy e de 3,1 milhões de dólares para o Lyfgenia. Estes valores não incluem o custo total do condicionamento, hospitalização, colheita de células e seguimento. Os fabricantes argumentam que uma terapia bem-sucedida em dose única pode compensar anos de hospitalizações e tratamento crónico, mas as seguradoras e os programas públicos terão de desenvolver estratégias de cobertura e pagamento para produtos multimilionários.
Uma nova era terapêutica com importantes questões ainda sem resposta
As aprovações são especialmente importantes porque a doença falciforme representou historicamente um fardo severo, com opções de cura limitadas. O transplante alogénico de medula óssea pode curar a doença em alguns doentes, mas depende da disponibilidade de um dador compatível e acarreta riscos, incluindo a doença do enxerto contra o hospedeiro. A terapia genética autóloga elimina a necessidade de um dador e evita a rejeição do enxerto, embora introduza as suas próprias considerações de tratamento e segurança a longo prazo.
A primeira aprovação nos EUA de uma terapia CRISPR vai também além da anemia falciforme. Os investigadores têm procurado abordagens baseadas em CRISPR para distúrbios sanguíneos hereditários, cancros, doenças oculares e outras condições desde que o sistema de edição genómica foi adaptado para utilização em laboratório. A aprovação regulamentar do Casgevy demonstra que as células humanas editadas podem avançar através do desenvolvimento clínico em larga escala e da análise da FDA, mas cada utilização futura exigirá provas separadas de segurança e eficácia.
Para os doentes, a questão imediata é o acesso prático. Apenas os centros especializados podem fornecer as terapias, as vagas de produção serão limitadas no lançamento e os doentes precisam de estar clinicamente aptos o suficiente para se submeterem ao condicionamento. Os médicos terão de avaliar a gravidade da doença, os tratamentos existentes, as opções de transplante, as implicações para a fertilidade e os riscos conhecidos e desconhecidos da terapia genética.
A dupla ação da FDA não encerra estes debates. Ela, no entanto, altera o panorama terapêutico. Pela primeira vez, os doentes nos EUA com doença falciforme grave têm duas opções aprovadas de terapia genética autóloga, uma utilizando CRISPR e outra utilizando um vetor viral, cada uma concebida para alterar a biologia que impulsiona a doença vaso-oclusiva recorrente, em vez de apenas controlar as suas complicações.
