Na quinta-feira, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o Rezdiffra, ou resmetirom, como o primeiro medicamento especificamente autorizado para tratar adultos com esteato-hepatite não alcoólica não cirrótica e fibrose hepática moderada a avançada. A decisão põe fim a anos de tentativas falhadas de desenvolvimento de medicamentos para uma doença hepática progressiva associada à obesidade, diabetes tipo 2 e outros distúrbios metabólicos, e cria a primeira opção farmacológica diretamente direcionada para a redução da lesão hepática antes do desenvolvimento da cirrose.
A FDA concedeu aprovação acelerada para o uso de Rezdiffra em conjunto com dieta e exercício físico em adultos com fibrose hepática compatível com os estádios F2 a F3. A agência estima que aproximadamente 6 a 8 milhões de pessoas nos Estados Unidos tenham NASH com cicatrizes hepáticas de moderadas a avançadas, embora apenas uma fração tenha sido formalmente diagnosticada e identificada para tratamento.
Primeira aprovação para uma doença com repetidas falhas terapêuticas
A NASH desenvolve-se quando o excesso de gordura no fígado é acompanhado por inflamação e lesão celular, o que pode levar progressivamente à fibrose, cirrose, insuficiência hepática e cancro do fígado. A condição é também chamada de esteato-hepatite associada à disfunção metabólica, ou MASH, de acordo com a terminologia adotada pelas sociedades internacionais de hepatologia no ano passado. Até esta semana, o tratamento centrava-se na perda de peso, exercício físico, controlo da diabetes e dos fatores de risco cardiovascular, além da monitorização da progressão da doença, dado que nenhum medicamento tinha recebido aprovação da FDA especificamente para o tratamento da NASH.
Rezdiffra é um agonista seletivo do recetor beta da hormona tiroideia. A ativação deste recetor no fígado tem como objetivo aumentar o metabolismo das gorduras e reduzir a acumulação de gordura hepática, limitando os efeitos noutros tecidos. A Madrigal Pharmaceuticals, a empresa desenvolvedora do medicamento, afirmou no seu comunicado de 14 de março que a aprovação representa o culminar de mais de 15 anos de investigação sobre o mecanismo de ação.
A importância disto é amplificada pelo histórico da área. Vários compostos chegaram à fase final de desenvolvimento, mas falharam porque não melhoraram suficientemente a fibrose, não resolveram a NASH, levantaram preocupações de segurança ou não conseguiram demonstrar um perfil benefício-risco aceitável. A ausência de um tratamento aprovado deixou os hepatologistas a gerir uma grande e crescente carga de doença, em grande parte, através da redução do risco metabólico.
O estudo MAESTRO-NASH fornece as provas substitutivas para a aprovação acelerada
A aprovação baseia-se nos resultados patológicos provisórios do estudo de Fase 3 MAESTRO-NASH, ainda em curso. O New England Journal of Medicine publicou os resultados primários de 52 semanas em fevereiro. Os doentes com NASH confirmada por biópsia e fibrose foram randomizados para receber resmetirom uma vez por dia, em doses de 80 mg, 100 mg ou placebo. O estudo foi desenhado para avaliar tanto a resolução da doença como a melhoria da fibrose.
Para a análise de eficácia da FDA foram incluídos 888 doentes: 298 no grupo de 80 miligramas, 296 no grupo de 100 miligramas e 294 a receber placebo. De acordo com o patologista que analisou as biópsias, a resolução da NASH sem agravamento da fibrose ocorreu em 26% a 27% dos doentes que tomaram 80 miligramas e em 24% a 36% dos que tomaram 100 miligramas, em comparação com 9% a 13% no grupo placebo. A melhoria da fibrose sem agravamento da EHNA ocorreu em 23% do grupo de 80 miligramas e em 24% a 28% do grupo de 100 miligramas, em comparação com 13% a 15% dos doentes do grupo placebo.
Trata-se de desfechos histológicos indiretos, e não de provas diretas de que o medicamento previne a cirrose, a insuficiência hepática, o transplante ou a morte. Esta distinção é a razão pela qual a FDA utilizou a via de aprovação acelerada. A Madrigal necessita de concluir a fase de acompanhamento dos resultados do estudo de 54 meses para verificar o benefício clínico. Se o estudo a longo prazo não confirmar o benefício, a aprovação poderá ser reconsiderada.
O rótulo dispensa a necessidade de biópsia hepática obrigatória
Um dos elementos práticos mais importantes da aprovação é o que a bula não exige. Madrigal afirma que a bula não contém qualquer exigência de que os médicos solicitem uma biópsia hepática antes de prescrever Rezdiffra. Isto é relevante porque a biópsia é invasiva, cara e impraticável como ferramenta de rastreio para os milhões de americanos que podem ter fibrose hepática clinicamente significativa.
A Reuters noticiou que os especialistas consideraram a ausência de biópsia obrigatória um fator importante para a adoção do método. Os médicos podem utilizar cada vez mais combinações de pontuações de fibrose baseadas em análises ao sangue, elastografia e exames de imagem para identificar os doentes com probabilidade de apresentar doença F2 ou F3, embora determinar quem se enquadra na população aprovada ainda exija um julgamento clínico criterioso.
O jornal Philadelphia Inquirer noticiou que a aprovação é especialmente significativa porque a doença hepática metabólica aumentou juntamente com a obesidade e a diabetes. Muitos doentes são assintomáticos até que a fibrose esteja avançada, pelo que a disponibilidade de um tratamento pode aumentar a pressão sobre os sistemas de saúde para identificar a doença precocemente, em vez de esperar pelas complicações da cirrose.
A segurança, as interações e a seleção dos doentes irão moldar a utilização inicial
Rezdiffra é um medicamento oral, de administração única diária, mas a sua aprovação não o torna adequado para todos os casos de esteatose hepática. A indicação está limitada a adultos sem cirrose que apresentem fibrose moderada a avançada. A FDA desaconselha o uso em doentes com cirrose descompensada e inclui alertas sobre lesão hepática induzida por medicamentos e eventos relacionados com a vesícula biliar.
As reações adversas mais frequentes no programa clínico incluíram diarreia e náuseas. As interações medicamentosas são outra questão importante, uma vez que muitos doentes com NASH também apresentam doenças cardiovasculares e tomam estatinas. A FDA alerta que o resmetirom pode aumentar a exposição a certas estatinas, exigindo que os médicos sigam os limites de dosagem e monitorizem os doentes quanto a efeitos adversos.
A própria doença também complica as decisões de tratamento. Os doentes apresentam frequentemente obesidade, resistência à insulina, hipertensão, dislipidemia ou diabetes tipo 2, o que significa que um medicamento dirigido ao fígado se torna frequentemente um componente de uma estratégia de tratamento metabólico mais ampla, em vez de substituir o controlo do peso ou a redução do risco cardiovascular.
Uma nova terapêutica pode exigir um novo protocolo de tratamento
A American Liver Foundation considerou a decisão um marco importante para os doentes que anteriormente não tinham acesso a tratamentos médicos aprovados. A sua resposta também destaca um desafio de implementação: milhões de pessoas podem ter a doença, mas o sistema de saúde ainda não tem um protocolo nacional padronizado para identificar, classificar e encaminhar todos os doentes que poderiam beneficiar do tratamento.
Os médicos de cuidados primários, os endocrinologistas e os cardiologistas deparam-se frequentemente com doentes com fatores de risco metabólicos muito antes de chegarem às clínicas de hepatologia. Com uma terapia aprovada agora disponível para fases selecionadas de fibrose, os testes não invasivos podem tornar-se mais relevantes, uma vez que um resultado positivo pode levar a uma intervenção em vez de apenas a um aconselhamento sobre os riscos.
A Madrigal prevê que o Rezdiffra esteja disponível comercialmente em abril através de uma rede de farmácias especializadas. O preço, os critérios de autorização das seguradoras de saúde e os requisitos para a documentação da fibrose determinarão a rapidez com que os doentes poderão ter acesso ao medicamento. Como a aprovação foi acelerada, as seguradoras e os médicos também vão acompanhar de perto o estudo MAESTRO-NASH, que continua em curso, para verificar se as melhorias obtidas através das biópsias se traduzem em menos eventos clínicos hepáticos.
No entanto, até sábado, a mudança de paradigma foi clara. Uma doença que durante muito tempo não teve qualquer medicamento aprovado pela FDA conta agora com a sua primeira terapia dirigida ao fígado. O Rezdiffra não elimina a necessidade de dieta, exercício, controlo do risco metabólico ou evidência a longo prazo, mas oferece aos médicos um tratamento que demonstrou uma melhoria mensurável na resolução da EHNA e na fibrose num estudo de Fase 3. O próximo teste é verificar se estas alterações teciduais a curto prazo levam a reduções duradouras na cirrose, insuficiência hepática e transplante, à medida que o estudo confirmatório continua.
