A Food and Drug Administration (FDA) aprovou esta semana o Aduhelm, o primeiro novo tratamento para a doença de Alzheimer desde 2003 e a primeira terapia aprovada com o objetivo de reduzir uma das características patológicas subjacentes da doença, tomando a medida invulgar de se basear num desfecho biológico substituto depois de os ensaios clínicos terem produzido provas contraditórias sobre se o medicamento atrasa o declínio cognitivo.
Na segunda-feira, a FDA concedeu a aprovação acelerada ao tratamento da Biogen, também conhecido como aducanumab . Através desta via, a agência pode autorizar um tratamento para uma doença grave com base num efeito que seja razoavelmente suscetível de prever um benefício clínico. Neste caso, a FDA baseou-se na capacidade do medicamento de reduzir as placas beta-amiloides no cérebro e exigiu que a Biogen realizasse um novo ensaio clínico randomizado e controlado para determinar se esta alteração biológica se traduz num benefício significativo para os doentes.
A decisão dividiu imediatamente a comunidade de doentes de Alzheimer. Os defensores dos doentes celebraram a chegada de uma terapêutica dirigida à doença após quase duas décadas sem uma nova aprovação. Outros investigadores e especialistas em políticas de saúde defenderam que as evidências ainda não comprovam que a remoção do amiloide atrasa a perda de memória, o declínio funcional e a deterioração cognitiva que são importantes para os doentes.
A FDA escolheu um desfecho substituto após os ensaios clínicos terem apresentado resultados diferentes
Aduhelm é um anticorpo monoclonal desenvolvido para se ligar a formas agregadas de beta-amiloide e reduzir as placas no cérebro. O anúncio de aprovação afirmou que os ensaios clínicos demonstraram reduções nas placas amiloides que variam entre 59% a 71% em 18 meses, dependendo do estudo e da dose.
A principal controvérsia reside no facto de a redução da proteína amiloide não equivaler à comprovação de melhoria clínica. A Biogen realizou dois grandes estudos de Fase 3 que foram interrompidos precocemente após uma análise de futilidade ter sugerido que era improvável que tivessem sucesso. Análises subsequentes chegaram a conclusões diferentes: um dos estudos demonstrou uma desaceleração estatisticamente significativa na sua medida clínica primária com a dose mais elevada, enquanto o outro não.
O resumo da análise da FDA descreve estes resultados conflituantes e a decisão da agência de utilizar a via acelerada com base nas provas totais de que o Aduhelm reduz a placa amiloide. A aprovação contínua pode depender da verificação do benefício clínico no estudo pós-comercialização obrigatório.
Esta abordagem permite aos doentes o acesso imediato ao tratamento, em vez de esperarem vários anos por outro ensaio clínico, mas também transfere grande parte da incerteza do processo de pré-aprovação para a prática médica de rotina.
O processo consultivo revelou profundas divergências
A disputa não começou esta semana. A FDA convocou o seu Comité Consultivo de Medicamentos para o Sistema Nervoso Periférico e Central em novembro passado para analisar o pedido, depois de a Biogen ter reativado o programa após a decisão anterior de futilidade. O comunicado da empresa ao comité consultivo descreveu uma revisão pública das provas que sustentam o pedido de licença biológica.
Os consultores independentes mostraram-se bastante céticos quanto à eficácia comprovada pelos dados clínicos. Esta discordância tornou a aprovação de segunda-feira especialmente importante, uma vez que a FDA se baseou, em última análise, numa justificação — a redução da proteína amiloide como indicador indireto de benefício — que não exigia que a agência concluísse que os dois ensaios clínicos de Fase 3, por si só, comprovassem definitivamente a eficácia clínica.
O Instituto de Revisão Clínica e Económica (ICER) emitiu uma declaração bastante crítica no dia 7 de junho, argumentando que as evidências atuais são insuficientes para demonstrar benefícios para os doentes e que deveria ter sido realizado outro ensaio clínico antes da ampla disponibilização do tratamento. O ICER afirmou que a decisão, na prática, alterou o padrão regulatório, passando dos resultados clínicos demonstrados para a remoção de amiloide, apesar da incerteza persistente sobre a fiabilidade com que este marcador substituto prevê uma desaceleração do declínio cognitivo.
Doentes e defensores veem o tempo de forma diferente
A Associação de Alzheimer chegou à conclusão oposta sobre a importância prática da decisão. Num comunicado que celebra a aprovação, a organização descreveu o medicamento como um primeiro passo importante rumo a tratamentos que alterem o curso da doença de Alzheimer, em vez de apenas tratar os sintomas.
Esta diferença de perspetiva reflete a dura realidade da doença. O Alzheimer é progressivo e irreversível com a terapia atual, e os doentes diagnosticados hoje não têm o luxo de esperar indefinidamente por uma base de evidências perfeita. As famílias que viram os tratamentos disponíveis falharem na alteração da trajetória do declínio podem lidar com a incerteza de forma diferente dos organismos reguladores, das seguradoras ou dos investigadores que avaliam a evidência a nível populacional.
Numa carta datada de 7 de junho, o CEO da Biogen, Michel Vounatsos, classificou a aprovação como um momento histórico, defendendo que a decisão abre um novo capítulo no tratamento da doença de Alzheimer e pode estimular mais investigação sobre terapias modificadoras da doença.
Estas esperanças são reais, mas as limitações das provas também o são. O Aduhelm não é uma cura, não restaura a memória perdida e não demonstrou reverter a demência já estabelecida. A questão central é se o tratamento a longo prazo atrasa de forma significativa a deterioração da doença e para que doentes.
A segurança e a monitorização complicarão o uso rotineiro
As informações de aprovação da FDA alertam para as anormalidades de imagem relacionadas com o amiloide, ou ARIA, que podem incluir inchaço temporário no cérebro e pequenas áreas de hemorragia. Muitos casos são assintomáticos, mas alguns doentes podem apresentar dor de cabeça, confusão, tonturas, alterações visuais ou náuseas.
Isto significa que o tratamento não se resume a uma perfusão mensal. Os doentes podem necessitar de ressonância magnética e monitorização clínica cuidadosa, o que aumenta a complexidade e o custo para além do próprio medicamento. Os neurologistas e os sistemas de saúde precisam de decidir quais os doentes que são candidatos adequados, explicando ao mesmo tempo um perfil de risco-benefício excecionalmente complexo.
Uma reportagem do Washington Post descreveu a aprovação como uma das decisões mais controversas da FDA em anos, destacando tanto o entusiasmo dos doentes e dos defensores como as objecções dos investigadores que acreditam que as provas são demasiado incertas. A Biogen afirmou que o preço de tabela anual seria de 56.000 dólares antes dos descontos ou dos planos de saúde, o que levanta questões imediatas sobre as despesas com o Medicare, as regras de cobertura e o acesso ao medicamento.
O ensaio confirmatório tem agora um peso enorme
A aprovação acelerada não deve encerrar o processo de comprovação. A FDA pode exigir um ensaio clínico pós-aprovação e iniciar processos para retirar um medicamento do mercado, caso o benefício clínico esperado não seja comprovado. No caso do Aduhelm, este requisito é fundamental, e não secundário, uma vez que a aprovação se baseia na avaliação de que a redução da proteína amiloide tem uma probabilidade razoável de prever melhores resultados clínicos.
O desafio reside no facto de que a realização de um ensaio clínico controlado por placebo pode tornar-se mais difícil após a aprovação. Os doentes que conseguem obter o medicamento fora de um estudo podem estar menos dispostos a participar num ensaio no qual poderiam receber placebo. Assim sendo, as entidades reguladoras e a Biogen necessitarão de um desenho de estudo capaz de responder à questão clínica enquanto o tratamento estiver disponível comercialmente.
A aprovação tem também implicações que vão para além de um único medicamento. Outras empresas estão a desenvolver anticorpos e outros tratamentos que têm como alvo a proteína amiloide ou diferentes mecanismos biológicos. Se o estudo confirmatório da Aduhelm demonstrar que a redução da placa produz um benefício clínico significativo, isso poderá fortalecer uma estratégia terapêutica que resistiu a anos de ensaios clínicos mal sucedidos. Caso contrário, a decisão intensificará as dúvidas sobre se o marcador substituto foi uma base adequada para a aprovação.
Para os doentes e médicos, estas respostas futuras ainda não existem. A decisão desta semana cria algo que a medicina para a doença de Alzheimer não tinha há anos — uma nova opção de tratamento dirigido à doença — mas fá-lo com um grau de incerteza excecionalmente explícito. O próximo capítulo será escrito não só nos centros de infusão, mas também nas provas confirmatórias necessárias para determinar se o efeito biológico que garantiu a aprovação muda realmente a vida das pessoas com doença de Alzheimer.
