Mais de 30.000 médicos, investigadores e profissionais de saúde especializados em cancro reuniram-se em Chicago esta semana, enquanto os tratamentos que libertam os travões do sistema imunitário deixam de ser promessas experimentais para se tornarem uma parte crescente da prática oncológica. O encontro de cinco dias da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) inclui mais de 5.200 resumos de investigação aceites e coloca a imunoterapia no centro dos debates sobre a sobrevivência, a seleção de doentes, a toxicidade e o custo.
A ASCO (Sociedade Americana de Oncologia Clínica) nomeou a imunoterapia contra o cancro como o seu avanço clínico do ano, citando aprovações e resultados de ensaios clínicos em melanoma, cancro do pulmão, cancro do rim e neoplasias hematológicas. O anúncio de Avanços Clínicos em Cancro de 2016 afirmou que nenhum desenvolvimento recente foi tão transformador, embora tenha alertado que a maioria dos doentes ainda não responde ao tratamento e que os efeitos secundários graves relacionados com o sistema imunitário exigem um controlo cuidadoso.
Os inibidores de checkpoint alteram o mecanismo de tratamento
A quimioterapia tradicional ataca as células que se dividem rapidamente, danificando os tumores, mas também os tecidos saudáveis. Os inibidores de checkpoint funcionam de forma diferente. O cancro pode explorar mecanismos moleculares que impedem as células imunitárias de atacar os órgãos normais. Os medicamentos que bloqueiam proteínas como o PD-1, PD-L1 e CTLA-4 removem estas restrições, permitindo que as células T reconheçam e destruam as células malignas.
Este mecanismo pode produzir respostas duradouras em doentes cuja doença progrediu após o tratamento padrão. Mas também cria riscos específicos: um sistema imunitário ativado pode atacar o cólon, os pulmões, o fígado, a pele ou as glândulas produtoras de hormonas. Os médicos devem identificar estas reações rapidamente e suprimi-las sem eliminar o efeito antitumoral.
A antevisão do encontro, elaborada pelo Instituto de Investigação do Cancro , descreveu as principais questões de investigação como a extensão das abordagens imunológicas a mais tipos de cancro, a combinação de tratamentos que ativam diferentes vias e a identificação de quais os doentes com maior probabilidade de beneficiar.
Estas não são questões marginais. Os medicamentos de bloqueio de checkpoint podem custar bem mais de 100.000 dólares por doente por ano, e os regimes de combinação podem aumentar tanto o custo como a toxicidade. Um biomarcador que diferencie os doentes com maior probabilidade de responder aos tratamentos daqueles que não respondem poderá melhorar os resultados, evitando tratamentos que ofereçam riscos sem benefícios.
As combinações terapêuticas precoces para o cancro do pulmão oferecem promessa e exigem cautela
Os resultados divulgados no sábado do estudo CheckMate-012, em fase inicial, testaram o nivolumabe, que bloqueia o PD-1, em conjunto com o ipilimumabe, que bloqueia o CTLA-4, em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas avançado e não previamente tratado. A combinação produziu respostas em todos os grupos, com taxas de resposta mais elevadas entre os tumores que expressavam mais PD-L1.
O comunicado da Bristol-Myers Squibb, divulgado a 4 de junho, informou que o esquema posológico escolhido para os ensaios de Fase III de maior escala demonstrou respostas clinicamente significativas e um nível de segurança aceitável. O estudo é pequeno e não foi concebido para comprovar que a combinação prolonga a vida em comparação com a quimioterapia, pelo que não pode estabelecer um novo padrão de tratamento de primeira linha.
A sua importância reside no mecanismo de ação. O bloqueio de dois pontos de controlo pode activar mais células imunitárias do que qualquer um dos fármacos isoladamente, mas essa mesma amplificação pode produzir mais reacções adversas. Os investigadores precisam de determinar se a resposta adicional é suficientemente grande e duradoura para justificar a toxicidade adicional.
O cancro do pulmão ilustra a rápida expansão da imunoterapia. O nivolumabe e o pembrolizumab já foram aprovados para certos doentes após quimioterapia. Os ensaios clínicos estão agora a antecipar o uso dos medicamentos, a testar combinações e a examinar marcadores tumorais. A antevisão do congresso da Associação Internacional para o Estudo do Cancro do Pulmão destacou sete sessões sobre cancro torácico entre os mais de 5.200 resumos aceites, abrangendo cirurgia, radioterapia, terapia dirigida e imunoterapia.
Um medicamento está a ser testado em mais de 15 tipos de cancro
A Merck está a apresentar investigação sobre o pembrolizumab em mais de 15 tipos de tumores, incluindo programas já estabelecidos em melanoma e cancro do pulmão, bem como resultados iniciais em cancros do colo do útero, endométrio, pâncreas, tiroide e glândulas salivares. Esta abrangência reflete uma hipótese central: os pontos de controlo imunitário são mecanismos de controlo comuns, pelo que um fármaco dirigido a um deles pode funcionar em vários órgãos se o tumor apresentar as características biológicas adequadas.
O programa da conferência da empresa, agendada para 16 de maio, lista mais de 270 estudos em curso ou planeados sobre o pembrolizumab, abrangendo mais de 30 tipos de tumores. A sobrevivência a três anos em casos de melanoma e as comparações finais com o ipilimumabe serão apresentadas posteriormente na conferência, após o prazo de publicação desta semana, e, por isso, mantêm-se como resultados prospetivos, e não definitivos.
Outras empresas estão a seguir estratégias semelhantes. A AstraZeneca está a desenvolver o durvalumab contra o PD-L1 e combinações com medicamentos que atuam na reparação de danos no ADN. A Janssen apresentará trabalhos sobre seis compostos, incluindo os anticorpos para o mieloma múltiplo daratumumab e ibrutinib. A concorrência está a acelerar o número de ensaios clínicos, mas também a complicar as decisões sobre regimes, resultados e preços comparáveis.
A notícia da Reuters de 18 de maio sobre o programa da Janssen sublinha que o encontro não se dedica a uma única classe de medicamentos. Medicamentos direcionados, anticorpos, melhorias na quimioterapia, radioterapia e cuidados paliativos continuam a ser partes essenciais da agenda.
A medicina de precisão determina quem beneficia
O futuro da imunoterapia depende cada vez mais da medição. A coloração de PD-L1 pode selecionar doentes responsivos em alguns contextos, mas os limiares variam entre testes e as respostas ainda ocorrem em doentes cujos tumores apresentam um resultado negativo. A carga mutacional tumoral, a deficiência na reparação de erros de emparelhamento e a presença de células imunes dentro do tumor estão entre os outros fatores candidatos.
Estes biomarcadores descrevem diferentes etapas da resposta imunitária. Um tumor com muitas mutações pode produzir mais proteínas anormais para as células T reconhecerem. Um tumor pode ainda escapar se excluir as células imunes ou ativar outra via supressora. A terapia combinada visa abordar estas múltiplas barreiras, enquanto a sequenciação ajuda a identificá-las.
Os investigadores do Mount Sinai estão a apresentar trabalhos sobre vacinas, pontos de controlo imunológico e alvos moleculares. O resumo da investigação apresentada na conferência, a 3 de junho, ilustra como os centros académicos estão a combinar mecanismos laboratoriais com ensaios clínicos iniciais, incluindo uma vacina dirigida ao antigénio tumoral NY-ESO-1.
Os resultados de estudos pequenos e não controlados requerem cautela. As taxas de resposta podem parecer impressionantes em doentes selecionados e depois diminuir em ensaios randomizados. O benefício duradouro é mais importante do que a redução temporária do tumor, e a sobrevivência global continua a ser o desfecho mais claro quando pode ser medida.
O cuidado centrado no doente vai além do medicamento
O tema do encontro, “Sabedoria Coletiva: O Futuro dos Cuidados Centrados no Doente e da Investigação”, realça que os avanços terapêuticos ocorrem dentro de um sistema de saúde. A mensagem de boas-vindas da presidente da ASCO, Julie Vose, à 52ª reunião anual, defende a integração das preferências dos doentes, da perícia multidisciplinar e da partilha de dados, em vez de tratar a investigação como uma sequência de ensaios clínicos isolados.
Para os doentes, as principais questões são práticas: durante quanto tempo o tratamento poderá controlar o cancro? Que sintomas ou visitas ao hospital poderá causar? Como afetará o dia a dia, as responsabilidades familiares e as finanças? Uma imunoterapia que funciona para uma minoria pode ainda ser transformadora, mas apenas se a incerteza for comunicada de forma honesta.
O guia da reunião de 10 de maio da ASCO Post descreve sessões elaboradas para permitir que mais de 30.000 participantes comparem provas entre diferentes tipos de doenças e disciplinas. Esta troca de informação é particularmente importante para toxicidades desconhecidas para clínicos com formação principalmente em quimioterapia.
A imunoterapia conquistou o seu lugar de destaque por ter proporcionado uma longa sobrevida a alguns doentes que anteriormente tinham uma esperança de vida de apenas alguns meses. O trabalho é agora menos celebratório e mais rigoroso: identificar estes doentes, alargar a parcela que beneficia do tratamento, controlar o sistema imunitário em segurança e torná-lo financeiramente sustentável. O congresso de Chicago começa com um avanço genuíno, mas também com o reconhecimento de que a libertação dos travões imunológicos é o início de um problema clínico, não a sua solução definitiva.
