Na sexta-feira, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o APHEXDA, ou motixafortide, em combinação com o filgrastim para mobilizar as células estaminais hematopoiéticas antes do transplante autólogo em adultos com mieloma múltiplo, acrescentando uma nova opção a uma das etapas mais importantes do tratamento moderno do mieloma.
O resumo do ensaio clínico da FDA refere que a aprovação foi baseada no estudo randomizado GENESIS, no qual 122 doentes programados para transplante autólogo receberam motixafortida mais fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) ou placebo mais G-CSF. O medicamento tem como objetivo mover as células estaminais e progenitoras hematopoiéticas da medula óssea para a corrente sanguínea, para que possam ser recolhidas por aférese e posteriormente devolvidas ao doente após quimioterapia em doses elevadas.
O principal resultado foi uma recolha mais bem-sucedida em menos procedimentos
No estudo GENESIS, 92,5% dos doentes designados para receber motixafortida mais G-CSF atingiram o objetivo primário de colheita de células estaminais em duas sessões de aférese, em comparação com 26,2% no grupo placebo, de acordo com o relatório publicado na revista Nature Medicine,. O tratamento também aumentou a proporção de doentes que atingiram um limiar de recolha mais exigente numa única sessão de aférese.
Esta distinção é importante porque a mobilização de células estaminais não é meramente um parâmetro laboratorial. Os doentes que não conseguem recolher células CD34-positivas em quantidade suficiente podem necessitar de injeções adicionais, sessões extra de aférese ou estratégias de mobilização de resgate, aumentando o tempo, o custo e a carga do tratamento antes que o transplante possa ser realizado.
O Instituto Nacional do Cancro descreveu as conclusões do estudo GENESIS, realizadas no início deste ano, como evidência de que a adição de motixafortida ao G-CSF aumenta significativamente o número de células disponíveis para transplante. O transplante autólogo continua a ser uma componente importante do tratamento para os doentes elegíveis com mieloma múltiplo, particularmente após a terapêutica de indução ter reduzido a carga da doença.
A motixafortida atua na via CXCR4
A motixafortida é um antagonista do CXCR4. O CXCR4 e o seu ligante CXCL12 ajudam a reter as células estaminais hematopoiéticas no microambiente da medula óssea. O bloqueio desta interação pode libertar as células para a corrente sanguínea periférica, onde podem ser recolhidas. Este mecanismo coloca a motixafortida na mesma estratégia de mobilização ampla que o plerixafor, mas o novo agente foi desenvolvido com ocupação prolongada do recetor e uma abordagem de dosagem concebida para produzir uma forte resposta de mobilização.
O estudo GENESIS, registado como NCT03246529, utilizou um desenho duplo-cego controlado por placebo após uma fase inicial de determinação da dose. Os doentes receberam filgrastim durante quatro dias antes de uma única injeção de motixafortide ou placebo, seguida de aférese. A análise da FDA focou-se não só em verificar se os doentes atingiram as metas de colheita, mas também na segurança e durabilidade do enxerto após o transplante.
Os eventos adversos mais comuns relatados com o motixafortide foram reações no local da injeção, incluindo dor, vermelhidão e comichão, bem como comichão sistémica, rubor e dor nas costas. A bula aprovada aborda também a hipersensibilidade e outros riscos do tratamento que os médicos devem considerar ao administrar o medicamento.
Uma nova opção de mobilização num cenário de mieloma em transformação
O tratamento do mieloma múltiplo evoluiu rapidamente com combinações que incluem inibidores do proteossoma, imunomoduladores e anticorpos monoclonais. Estes avanços melhoraram o controlo da doença, mas não eliminaram os desafios logísticos da recolha de células estaminais suficientes para o transplante autólogo. Alguns regimes de indução modernos e características dos doentes podem dificultar a mobilização, aumentando o interesse em estratégias que reduzam as falhas na colheita.
Um relatório do American Journal of Managed Care sobre a aprovação referiu que o estudo pivotal foi construído em torno de um objetivo de pelo menos 6 milhões de células CD34-positivas por quilograma em duas sessões de aférese. Esta meta de colheita pode dar aos programas de transplantação flexibilidade para um ou mais procedimentos de transplantação futuros e pode reduzir a probabilidade de remobilização.
O ensaio clínico também fornece evidências sobre a qualidade das células mobilizadas. Os investigadores relataram que o motixafortide aumentou as populações de células estaminais e progenitoras primitivas, uma observação que pode ajudar a explicar o forte efeito de recolha. Ao mesmo tempo, o enxerto após o transplante foi amplamente comparável entre os grupos de estudo, uma verificação importante de que a maior mobilização não comprometeu a função do transplante.
A aprovação muda agora o foco da questão da eficácia para a adoção
A BioLineRx, a empresa desenvolvedora do medicamento, está a preparar-se para o lançamento comercial nos EUA. Os documentos divulgados pela empresa à Comissão de Valores Mobiliários (SEC) descrevem a aprovação como a transição da empresa para a fase de operações comerciais e referem que a infraestrutura de lançamento inclui funções de apoio a centros de transplantação, operadores de seguros de saúde e doentes.
Para os programas de transplantação, a decisão dependerá de mais do que apenas a taxa de resposta divulgada. Os hospitais irão comparar o custo de aquisição, o reembolso, o agendamento, o tempo da equipa e o número esperado de sessões de aférese com as abordagens existentes que utilizam apenas G-CSF, plerixafor planeado ou estratégias de resgate adaptadas ao risco. A vantagem clínica é mais relevante quando a colheita previsível pode evitar atrasos ou múltiplos procedimentos.
O ASCO Post resumiu a aprovação como uma nova combinação para a mobilização de células estaminais, em vez de uma terapia antimieloma direta. Esta distinção é importante: o APHEXDA não substitui a quimioterapia de indução, os agentes dirigidos ou o próprio transplante. O seu papel é o de melhorar o processo preparatório que torna possível o transplante autólogo.
A aprovação de sexta-feira aborda, portanto, um estrangulamento específico, mas significativo, no tratamento. Para os doentes cujo plano de tratamento inclui quimioterapia em altas doses e transplante autólogo, a recolha fiável de células em quantidade suficiente pode determinar se a fase seguinte irá decorrer como planeado. O estudo GENESIS sugere que uma dose de motixafortida adicionada ao G-CSF padrão pode melhorar substancialmente esta probabilidade, oferecendo aos centros de transplantação uma nova ferramenta para um problema que persiste mesmo com o avanço das restantes terapêuticas para o mieloma.
