A Merck e a Ridgeback Biotherapeutics anunciaram na sexta-feira que o seu antiviral oral experimental, o molnupiravir, reduziu em cerca de metade o risco de hospitalização ou morte entre adultos com COVID-19 ligeira a moderada que receberam tratamento precoce e apresentavam pelo menos um fator de risco para doença grave, aumentando a possibilidade de ser o primeiro comprimido especificamente autorizado para tratar a doença.
Numa análise interina planeada do estudo de Fase 3 MOVe-OUT, 7,3% dos participantes alocados ao grupo molnupiravir foram hospitalizados ou faleceram até ao 29º dia, em comparação com 14,1% dos que receberam placebo. Os resultados mostraram 28 eventos entre 385 doentes no grupo de tratamento e 53 entre 377 doentes que receberam placebo. Não houve óbitos no grupo molnupiravir durante a análise interina, em comparação com oito óbitos no grupo placebo.
As empresas afirmaram que um comité independente de monitorização de dados recomendou a interrupção precoce do recrutamento devido aos resultados preliminares positivos, em consulta com a Food and Drug Administration (FDA). A Merck disse que planeia solicitar a autorização de utilização de emergência nos EUA o mais rapidamente possível. Os resultados foram anunciados pela empresa e ainda não foram publicados numa revista científica com revisão por pares, uma limitação importante enquanto as entidades reguladoras se preparam para examinar o conjunto completo de dados.
Um ensaio clínico ambulatório focado no tratamento precoce
A análise interina planeada abrangeu 775 doentes inscritos até 5 de agosto. Os participantes tinham COVID-19 ligeira a moderada confirmada laboratorialmente, desenvolveram sintomas no máximo cinco dias antes da randomização e apresentavam pelo menos um fator associado a um maior risco de desfecho desfavorável. O ensaio clínico foi concebido para pessoas que ainda não estavam hospitalizadas, o que torna o medicamento fundamentalmente diferente das terapêuticas destinadas a doentes já gravemente doentes.
Esta janela de tratamento precoce é fundamental para a estratégia. Os medicamentos antivirais funcionam geralmente melhor antes de a replicação viral atingir o pico e antes de a doença grave ser cada vez mais impulsionada pela resposta inflamatória do organismo. A Merck está a testar uma dose de 800 miligramas de molnupiravir, administrada duas vezes por dia durante cinco dias, uma abordagem que poderá permitir aos doentes iniciar a terapia em casa logo após um teste positivo, em vez de se deslocarem a um centro de infusão.
Um relatório contemporâneo da C&EN enfatizou tanto a magnitude do efeito provisório como a necessidade de revisão regulamentar, referindo que os dados tinham sido divulgados pelas empresas em vez de através de uma publicação científica completa. Esta distinção é importante porque a redução divulgada se baseia numa parte provisória de um programa de Fase 3 em curso, e não numa avaliação independente concluída pela FDA.
Investigadores da Universidade da Carolina do Norte, que participaram no desenvolvimento e nos ensaios clínicos do medicamento, afirmaram na sexta-feira que um medicamento oral poderia alterar a forma como a COVID-19 é tratada na prática. Uma publicação da UNC descreveu o molnupiravir como um comprimido para ser tomado duas vezes por dia e destacou a importância de um tratamento que pudesse ser administrado fora dos hospitais e clínicas de infusão.
Uma pílula pode preencher uma lacuna importante no tratamento da COVID-19
As vacinas continuam a ser a principal ferramenta para a prevenção da COVID-19, mas os médicos também necessitam de tratamentos para as pessoas infectadas, incluindo aquelas que não foram vacinadas ou cuja resposta imunitária está enfraquecida. Os tratamentos ambulatórios mais eficazes atualmente disponíveis nos Estados Unidos são os anticorpos monoclonais, que requerem infusão ou injeção intravenosa e, portanto, dependem de locais especializados, pessoal qualificado e encaminhamento rápido.
Um antiviral oral poderia alterar esta equação logística. Um doente com um teste positivo e que cumpra os critérios de elegibilidade poderá potencialmente receber uma prescrição e completar o tratamento em casa. Uma notícia da Associated Press publicada na sexta-feira referia que as terapêuticas atualmente autorizadas para o COVID-19 requerem administração intravenosa ou injeção, o que reforça a razão pela qual um comprimido eficaz tem sido uma das adições mais desejadas ao arsenal terapêutico.
A praticidade não eliminaria a necessidade de um diagnóstico rápido. O estudo MOVe-OUT exigiu tratamento até cinco dias após o início dos sintomas, o que significa que qualquer utilização autorizada provavelmente dependerá de os doentes reconhecerem os sintomas, realizarem os exames e consultarem um médico rapidamente. Isto cria um desafio diferente para a saúde pública: o medicamento pode ser fácil de ingerir, mas a sua eficácia pode ainda depender de um sistema eficiente de testes e prescrição.
A Reuters noticiou na sexta-feira que o resultado provisório positivo levou as empresas a planear submissões regulamentares nos Estados Unidos e noutros países. O relatório enfatizou ainda que o recrutamento foi interrompido por recomendação de monitores externos, uma medida que demonstra confiança na diferença provisória, mas não substitui a análise da FDA.
Os Estados Unidos já contrataram 1,7 milhões de cursos
A Merck fez o anúncio na sexta-feira com os planos de fabrico e aquisição já em curso. Em junho, a empresa anunciou um acordo nos EUA, segundo o qual o governo federal compraria aproximadamente 1,7 milhões de tratamentos por cerca de 1,2 mil milhões de dólares, caso o molnupiravir receba autorização de utilização de emergência ou aprovação da FDA.
O acordo de junho demonstra como o governo está a tentar reduzir o intervalo entre um ensaio clínico bem-sucedido e a ampla disponibilidade do medicamento. A Merck afirmou na altura que estava a investir na produção antes mesmo de saber se o medicamento seria autorizado e que esperava ter mais de 10 milhões de tratamentos disponíveis até ao final de 2021. Estes compromissos continuam condicionados a decisões regulamentares; o anúncio de sexta-feira, por si só, não disponibiliza o medicamento para prescrição de rotina.
A empresa está também a procurar uma estratégia de acesso global. Em Julho, a Merck afirmou que um dos seus parceiros de licenciamento voluntário na Índia, a Hetero, tinha comunicado dados positivos de um estudo aberto e submetido esses resultados às autoridades reguladoras indianas. O comunicado referiu que a empresa assinou acordos de licenciamento voluntário com fabricantes indianos de genéricos já estabelecidos para acelerar o acesso a estes medicamentos na Índia e noutros países de baixo e médio rendimento, após a autorização ou aprovação local.
Esta estratégia de fabrico poderá tornar-se importante caso as entidades reguladoras validem os resultados da Fase 3. Um medicamento destinado a ser utilizado no início da infecção necessitaria de ser distribuído de forma ampla e rápida, incluindo em países onde as terapêuticas por infusão são difíceis de implementar em larga escala.
Os dados preliminares promissores ainda levantam questões importantes
Os números divulgados na sexta-feira são impressionantes, mas não representam a resposta regulatória definitiva. A análise interina envolveu menos de 800 doentes, e o conjunto completo de dados da Fase 3 ainda não foi apresentado publicamente num artigo revisto por pares. As entidades reguladoras examinarão os métodos estatísticos do estudo, os resultados de segurança, o desempenho dos subgrupos, a qualidade do fabrico e o equilíbrio entre benefícios e riscos antes de decidir se a utilização de emergência se justifica.
A Merck afirmou que os eventos adversos ocorreram a taxas semelhantes ou ligeiramente inferiores no grupo de tratamento do que no grupo placebo e que menos doentes que receberam molnupiravir interromperam o tratamento devido a um evento adverso. Estes resultados preliminares de segurança são encorajadores, mas uma base de dados de segurança mais ampla será fundamental no caso de o medicamento ser eventualmente oferecido a um grande número de doentes.
O mecanismo também merece uma análise cuidada. O molnupiravir é um análogo de ribonucleosídeo desenvolvido para interferir com a capacidade do coronavírus de se reproduzir com precisão. Os investigadores têm-se dedicado ao composto porque pode ser administrado por via oral e demonstrou atividade antiviral contra os coronavírus. O resultado de sexta-feira é o primeiro grande indício, em fase avançada, de que esta abordagem se pode traduzir em menos hospitalizações e mortes em doentes externos de alto risco.
Uma reportagem da Axios publicada na sexta-feira descreveu a importância potencial em termos simples: um antiviral oral eficaz poderá tornar-se um complemento importante à vacinação, dado que as infeções continuarão a ocorrer e o acesso às vacinas permanece desigual em todo o mundo. Mas a palavra-chave continua a ser "potencial". A FDA ainda não recebeu, analisou ou autorizou o pedido que a Merck afirma que pretende apresentar.
O resultado imediato é, portanto, clinicamente promissor e cientificamente provisório. Uma redução de 14,1% para 7,3% nas taxas de hospitalização ou de óbito representaria uma melhoria significativa para os doentes de alto risco, caso se confirme após uma avaliação completa. A possibilidade de iniciar o tratamento em casa poucos dias após o início dos sintomas poderá também eliminar uma das maiores barreiras práticas relacionadas com as terapias ambulatórias atuais. Por ora, contudo, o molnupiravir permanece um medicamento experimental com dados preliminares excepcionalmente robustos — ainda não um tratamento autorizado.
