A Food and Drug Administration (FDA) aprovou o Relyvrio, uma combinação oral de fenilbutirato de sódio e taurursodiol, para adultos com esclerose lateral amiotrófica (ELA), acrescentando uma nova opção de tratamento para uma doença neurológica progressiva e fatal, após uma análise excecionalmente rigorosa centrada num ensaio clínico com 137 doentes.

A agência anunciou a 29 de setembro a aprovação para todos os adultos com ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica). O medicamento, desenvolvido pela Amylyx Pharmaceuticals e anteriormente conhecido como AMX0035, é administrado uma vez por dia durante as primeiras três semanas e, em seguida, duas vezes por dia. A FDA informou que as reações adversas mais comuns observadas no programa clínico incluíram diarreia, dor abdominal, náuseas e infeção do trato respiratório superior.

Um pequeno estudo demonstrou um declínio funcional mais lento

A aprovação baseia-se principalmente no estudo CENTAUR, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com a duração de 24 semanas, realizado em 25 centros nos EUA. O relatório Drug Trials Snapshot refere que 137 adultos com ELA foram randomizados para receber Relyvrio ou placebo, sendo o benefício medido pela Escala de Avaliação Funcional da ELA Revisada (ALS-R), um instrumento padrão que avalia capacidades como andar, falar, engolir e respirar.

Os resultados do estudo CENTAUR, revistos por pares e publicados no New England Journal of Medicine em 2020, mostraram que as pontuações da escala ALSFRS-R diminuíram em média 1,24 pontos por mês no grupo de tratamento e 1,66 pontos por mês no grupo placebo, uma diferença de 0,42 pontos por mês. Os desfechos secundários não apresentaram diferenças significativas entre os grupos, e os investigadores afirmaram que são necessários estudos maiores e mais longos para estabelecer a eficácia e a segurança do tratamento de forma mais completa.

A FDA citou também uma análise post hoc de longo prazo na qual os doentes originalmente designados para o Relyvrio apresentaram uma sobrevivência global mais longa do que os originalmente designados para o placebo. Esta análise de sobrevivência foi de apoio, e não o desfecho primário original do estudo, uma distinção importante para compreender porque é que as evidências geraram um debate substancial.

O caminho regulatório foi excecionalmente contestado

O Relyvrio foi aprovado após o Comité Consultivo de Medicamentos para o Sistema Nervoso Periférico e Central da FDA ter analisado o pedido duas vezes. Em Março, o comité concluiu, por uma pequena margem de diferença, que as provas disponíveis ainda não comprovavam a eficácia. Posteriormente, a FDA convocou novamente o painel após receber análises adicionais e compromissos da Amylyx referentes a um estudo confirmatório de maior dimensão.

Na reunião de 7 de setembro, o comité consultivo votou por 7-2 que as provas eram suficientes para apoiar a aprovação. A Amylyx resumiu a votação do comité após a reunião, afirmando que a empresa continuava a recrutar doentes para um estudo de fase 3, com o objetivo de fornecer provas mais definitivas.

O pacote final de aprovação da FDA confirma que o Novo Pedido de Medicamento 216660 está aprovado para o tratamento da ELA em doentes adultos e impõe requisitos pós-comercialização, incluindo estudos adicionais de carcinogenicidade, interações medicamentosas e farmacocinética. A aprovação permite, portanto, uma utilização generalizada em adultos, embora continue a exigir uma caracterização de segurança mais aprofundada.

A ELA deixa pouca margem para atrasos regulamentares

O debate em torno do Relyvrio reflecte a particular dificuldade do desenvolvimento de medicamentos para a ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica). A doença destrói os neurónios motores, privando progressivamente os doentes dos movimentos voluntários, da fala, da deglutição e da respiração. A FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) afirma que a maioria dos casos leva à morte por insuficiência respiratória no prazo de três a cinco anos após o início dos sintomas. Aproximadamente 5.000 pessoas nos Estados Unidos são diagnosticadas a cada ano, sendo que cerca de 20.000 americanos vivem com a doença.

Esta urgência clínica moldou a defesa dos doentes. A Associação ALS, que ajudou a financiar o desenvolvimento do AMX0035 com dinheiro angariado através do Ice Bucket Challenge, considerou a aprovação um marco importante num comunicado de 29 de setembro. A organização afirmou ter investido 2,2 milhões de dólares no desenvolvimento e nos ensaios clínicos do medicamento e ter pressionado as entidades reguladoras para que o tratamento fosse disponibilizado antes da conclusão do estudo de fase 3, de maior dimensão.

Os grupos de doentes defendem que as pessoas que enfrentam uma doença fatal de progressão rápida devem ser capazes de aceitar uma maior incerteza quando um tratamento apresenta um benefício plausível e riscos conhecidos e controláveis. Os críticos da tomada de decisão acelerada contrapõem que estudos pequenos podem sobrestimar os efeitos e que a aprovação pode dificultar a determinação de se uma terapêutica altera realmente a progressão da doença.

O tratamento combina dois compostos direcionados para o stress celular

Relyvrio combina fenilbutirato de sódio e taurursodiol, compostos destinados a atuar em vias celulares associadas ao stress do retículo endoplasmático e à disfunção mitocondrial. A justificação biológica é que a redução do stress nos neurónios motores pode ajudar a preservar a sua função, embora a contribuição exata de cada componente para o efeito clínico observado ainda não esteja estabelecida.

A Amylyx afirmou no seu comunicado de aprovação que o Relyvrio pode ser utilizado como terapia isolada ou em conjunto com os tratamentos existentes para a ELA, conforme clinicamente apropriado. O medicamento é misturado com 240 ml de água à temperatura ambiente e pode ser administrado por via oral ou por sonda de alimentação.

A aprovação alarga o leque limitado de tratamentos que já inclui o riluzol e a edaravona. Nenhum deles cura a ELA, e o valor prático de uma nova terapia dependerá de saber se o seu modesto efeito médio sobre o declínio funcional se traduzir numa preservação significativa da independência para cada doente.

Um ensaio clínico de maior dimensão continua a ser fundamental para a questão da evidência

A aprovação do Relyvrio não resolve a incerteza científica subjacente. O estudo pivotal foi pequeno, e o próprio processo de revisão da FDA revelou divergências sobre o peso a atribuir ao seu principal resultado funcional, às análises de sobrevivência e à grave necessidade não satisfeita no tratamento da ELA. O estudo confirmatório em curso terá, portanto, uma importância excecional para os médicos, doentes e entidades reguladoras.

A decisão, no entanto, altera as opções imediatas disponíveis para os adultos com ELA. Os médicos podem agora prescrever uma terceira terapia dirigida à doença, discutindo as limitações da evidência, os efeitos adversos gastrointestinais, as potenciais interações medicamentosas e a compreensão ainda em desenvolvimento dos benefícios a longo prazo.

Para a comunidade da ELA, a aprovação representa tanto um progresso como um teste de um modelo regulamentar construído em torno do acesso urgente no meio da incerteza. A FDA optou por disponibilizar o tratamento agora, em vez de esperar por um estudo clínico maior, exigindo, ao mesmo tempo, provas adicionais após a aprovação. A eficácia deste equilíbrio dependerá da clareza com que os estudos futuros definirem o que o Relyvrio pode — e não pode — fazer pelas pessoas que vivem com ELA.